[發明專利]水溶性三唑類化合物及其合成方法

有效

• 申請號: 201010171121.4
• 申請日: 2010-05-13
• 公開（公告）號: CN101824002A
• 公開（公告）日: 2010-09-08
• 發明（設計）人: 張孝清;宋豐發;蔣玉偉
• 申請（專利權）人: 南京華威醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08;C07D417/06;C07D403/06;C07F9/6558;A61K31/4196;A61K31/427;A61K31/506;A61K31/675;A61P31/10
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種水溶性三唑類化合物以及該化合物的制備方法。

背景技術

三唑類抗真菌藥物是目前最廣泛使用的治療真菌病尤其是深部真菌病的藥物。它是咪唑環中的一個碳原子被氮取代得到的五元雜環，作為藥效團三唑比咪唑具有更低的毒性而廣泛地出現在多類醫藥、農藥中，且迄今已有眾多的三唑類藥物用于臨床和農業。作為重要的功能基，三唑具有較強的絡合金屬離子和形成氫鍵的能力而在化學領域備受青睞。其作用機理是三唑環上的N-4通過與真菌細胞色素P-450中鐵卟啉中心的鐵原子配位，抑制底物脫甲基化反應，致使形成細胞膜的重要物質麥角甾醇缺乏，羊毛甾醇蓄積，導致真菌細胞膜破裂，達到抑菌和殺菌的作用。

真菌病尤其是深部真菌病，在傳統治療上，兩性霉素B是標準藥物，但此藥物毒副作用較大，為此，開發了脂質體給藥系統。三唑類抗真菌藥物的開發上市，是對兩性霉素B的一個補充。較早用于臨床的三唑類抗真菌藥是1983年上市的特康唑(Terconazole)。開創了三唑化合物抗真菌治療先河，引起了對三唑類化合物研發的極大興趣。之后，伊曲康唑(Itraconazole)和氟康唑(Fluconazole)相繼應用于臨床。三唑類抗真菌藥，如氟康唑、伏立康唑半衰期長、高效、低毒，既可口服又可靜脈給藥，臨床用于治療深部真菌感染，療效好、不良反應小。但由于該類藥物水溶性的問題，要么做成大容量的大輸液，要么添加助溶劑做成合適的臨床用制劑，但同時也帶來安全性的風險。

針對這一問題，很多研究者對三唑類抗真菌藥物進行結構修飾，以增加水溶性、降低毒性，一是形成磷酸酯前藥，如2003年上市的磷氟康唑(Fosfluconazole)，是氟康唑的磷酸酯，與氟康唑相比水溶性增加，抗真菌活性強，安全性好，主要作用于念珠菌屬與隱球菌屬真菌。二是利用三唑環上氮原子成季銨鹽，可增加其水溶性。三是利用天然葡萄糖含多羥基、水溶性好的特點，形成新型水溶性糖基化合物。

我們在對含羥基的三唑類抗真菌化合物的長期探索研究過程中，發現可以利用羥基的官能團轉換來增加該類化合物的水溶性，并且取得了豐碩的成果。在我們先前的發表的CN200810025585.7中，是利用和可以藥用的二元羧酸進行單酯化反應后再和可藥用的堿性金屬離子及氨基酸成鹽。為了對這一領域的進一步發掘拓展，我們研究制備了該類藥物的其它類衍生物，該類衍生物均具有更好的水溶性，更低的毒性，增強了藥用安全性。

發明內容

本發明的目的是提供新型水溶性三唑衍生物，在目前臨床應用及新藥開發過程中發現的高效、廣譜抗真菌化合物的基礎上引入新的官能基團，從而增加其水溶性，降低毒性。是三唑類抗真菌藥物的衍生物，具有抗真菌譜廣，抗真菌活性強，安全性好等特點。

本發明的另一目的是提供上述新型水溶性三唑衍生物的制備方法。

本發明還有一個目的是提供上述新型水溶性三唑衍生物在制備治療真菌感染藥物方面的用途。

本發明的目的可以通過以下措施達到：

一種水溶性三唑類化合物，其結構式如下：

式Ia

或

式Ib

或

式Ic

或

式Id

其中，R₁是式II基團

式II

進一步講本發明的水溶性三唑類化合物具有如下結構：

式Ia???????????????????????????????????????式Ib

式Ic??????????????????????????????????????式Id

本發明中，

x為0～6的整數，優選為0～4的整數，如0、1、2、3或4；故式Ia結構中x為0時，化合物為甲酸鹽；x為1時，化合物為乙酸鹽；x為2時，化合物丙酸鹽；x為3時，化合物為丁酸鹽。

y為1～6的整數，優選為1～3的整數，如1、2或3；故Ib結構中y為1時，化合物為甲氧基磷酸鹽；y為2時，化合物乙氧基磷酸鹽；y為3時，化合物為丙氧基磷酸鹽。

M、M′ⁿ⁺或M″ⁿ⁺分別為金屬離子，優選為鈉離子、鉀離子、鈣離子或鎂離子，具體如Na⁺、K⁺、Mg²⁺、Ca²⁺等；

R₂或R₃分別為H或x’為0～6的整數，x’優選為0～4的整數；