[發(fā)明專利]抑制肺癌轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移瘤的基因藥物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010169434.6
• 申請日: 2007-10-15
• 公開（公告）號: CN101804210A
• 公開（公告）日: 2010-08-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 刁勇;許瑞安;蔡克霞
• 申請（專利權(quán)）人: 刁勇;許瑞安
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61P11/00;A61P35/04
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責(zé)任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及分子藥物學(xué)、分子醫(yī)學(xué)和疾病防治領(lǐng)域，具體涉及基于重組腺相關(guān)病毒(rAAV)和腫瘤血管生成抑制基因的基因藥物，該藥物可以靶向作用于肺組織，有效地抑制肺癌的轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生。

背景技術(shù)

原發(fā)性支氣管肺癌(簡稱肺癌)，是最常見的肺部原發(fā)性惡性腫瘤，在全世界腫瘤的發(fā)生率和患者因腫瘤死亡率的統(tǒng)計(jì)中居首位，約占癌癥病人總數(shù)的18％。目前臨床上常用的肺癌治療藥物有多種，包括紫杉堿類藥物紫杉醇(paclitaxel)，拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制藥替尼泊苷(etoposide)、鉑類化合物卡鉑(carboplatin)和多西紫杉醇(docetaxel)等用于治療非小型細(xì)胞肺癌(NSCLC)，雖有一定療效，仍然差強(qiáng)人意，最重要的不足之處乃是，這些化療藥物仍不能嚴(yán)格區(qū)分腫瘤組織和正常組織，在使用過程中，常伴發(fā)多種毒副作用，嚴(yán)重者危及生命。

如果說腫瘤是攻向人身的一把利劍，腫瘤轉(zhuǎn)移則堪稱那最致命的一擊。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤轉(zhuǎn)移是90％的腫瘤病人死亡的原因，即使是在科學(xué)技術(shù)飛速發(fā)展，腫瘤的發(fā)生、治療、診斷研究都有了長足進(jìn)步的今天，腫瘤轉(zhuǎn)移依然是癌癥治愈率無法明顯提升的最大絆腳石，肺癌也不例外。腫瘤組織每天向血液中釋放癌細(xì)胞，脫落的癌細(xì)胞隨血液或淋巴流布全身，一旦條件成熟，散落的癌細(xì)胞會像種子一樣在身體的任何組織器官種植，并迅速生長起來，破壞臟器功能，最終導(dǎo)致病人死亡。而肺部由于淋巴組織分布廣泛，血流運(yùn)行豐富，肺癌細(xì)胞更容易發(fā)生遠(yuǎn)處病灶轉(zhuǎn)移。肺癌轉(zhuǎn)移可經(jīng)過四個(gè)途徑：①直接蔓延：肺癌可從支氣管發(fā)生處沿支氣管壁浸潤生長，直接向其近側(cè)或遠(yuǎn)側(cè)端擴(kuò)散，可侵至氣管隆突平面，亦可空透支氣管壁向肺實(shí)質(zhì)浸潤生長，進(jìn)一步可達(dá)縱膈及胸膜。兩層胸膜的種植性擴(kuò)散，可侵及胸壁及橫膈，或至食管和心包。②淋巴道轉(zhuǎn)移：肺癌在早期就有可能發(fā)生淋巴道轉(zhuǎn)移。一般小細(xì)胞癌比鱗癌轉(zhuǎn)移要早且多見。淋巴道轉(zhuǎn)移首先見于支氣管肺淋巴結(jié)、肺門淋巴結(jié)、氣管支氣管旁淋巴結(jié)。由此可至縱膈淋巴結(jié)(這是遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移的指針)肺癌尸檢病例約有半數(shù)可見腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。③血路轉(zhuǎn)移：肺癌經(jīng)血路轉(zhuǎn)移，常引起全身廣泛轉(zhuǎn)移而致死亡，總死亡率為92％。特別是未分化型肺癌如小細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌可早期發(fā)生血路轉(zhuǎn)移，而鱗癌及腺癌則較晚。④種植性轉(zhuǎn)移：體腔內(nèi)器官的腫瘤蔓延至器官表面時(shí)，瘤細(xì)胞可以脫落并像播種一樣，種植在體腔和體腔內(nèi)各器官的表面，形成多數(shù)的轉(zhuǎn)移瘤。這種轉(zhuǎn)移方式稱為種植性轉(zhuǎn)移或播種，多發(fā)生于腹腔或胸腔內(nèi)器官的癌瘤。肺癌也常在胸腔內(nèi)形成廣泛的種植性轉(zhuǎn)移。值得注意的是，手術(shù)也可能造成肺癌種植轉(zhuǎn)移。

惡性腫瘤在晚期多可轉(zhuǎn)移到肺部，可以是血行播散、淋巴道轉(zhuǎn)移或鄰近器官直接侵犯。肺臟是惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，死于惡性腫瘤的患者中大約20％發(fā)生肺轉(zhuǎn)移；肺轉(zhuǎn)移瘤主要來源于乳腺癌、腎癌、結(jié)腸癌、直腸癌、骨肉瘤、惡性黑色素瘤、皮膚癌、軟組織肉瘤等；一旦肺部出現(xiàn)轉(zhuǎn)移時(shí)，腫瘤已屬晚期。兩側(cè)肺出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移的病例已不可以外科治療，對僅有單個(gè)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，或雖有幾個(gè)轉(zhuǎn)移灶但均屬限于一個(gè)肺葉或一側(cè)肺內(nèi)的少數(shù)肺轉(zhuǎn)移瘤，才考慮手術(shù)治療，所以對肺轉(zhuǎn)移瘤的治療是非常棘手的難題。

在1971年，F(xiàn)olkman提出腫瘤新生血管生成假說，認(rèn)為“腫瘤生長依賴于血管生成，腫瘤血管生成是由于腫瘤分泌TAF(tumor?angiogenesis?factor)引起”，之后逐漸建立了一系列模型對該假說進(jìn)行驗(yàn)證，并在實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上奠定了整個(gè)腫瘤新生血管生成的框架。許多重要的腫瘤血管生長因子和抗腫瘤血管生長因子陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，致使針對各種血管生成調(diào)節(jié)因子的藥物研究方興未艾。