[發明專利]多巴胺D4受體激動劑A-412997鹽酸鹽的生產方法

無效

• 申請號: 201010169140.3
• 申請日: 2010-05-12
• 公開（公告）號: CN102241666A
• 公開（公告）日: 2011-11-16
• 發明（設計）人: 丁靚
• 申請（專利權）人: 蘇州艾緹克藥物化學有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥化工領域，特別涉及一種多巴胺D4受體激動劑A-412997鹽酸鹽的生產方法。

背景技術

多巴胺受體激動劑是一種功能上和多巴胺相似，但化學結構不同的一種藥物。它能象多巴胺一樣激活多巴胺受體，從而起到類似多巴胺一樣的作用，A-412997便是雅培公司研制的一種多巴胺D4受體激動劑。現有多巴胺受體激動劑的制備方法的不同主要集中在做中間體4-(2-吡啶基)哌啶二鹽酸鹽的方法有所不同，很多文獻報道(如文獻Journal?of?Medicinal?Chemistry，2006，Vol.49，No.25)將1-N-BOC-4-哌啶酮經過suzuki偶聯或者其他的偶聯方法得到化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氫吡啶，化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氫吡啶再經過氫化后得到化合物4-(2-吡啶基)哌啶二鹽酸鹽，但是這種方法使用的偶聯試劑比較昂貴，而且不利于放大生產。再有如文獻Collect.Czech.Chem.Commun.(Vol.56)(1991)報道的哌啶酮使用芐基保護，使化合物1-N-BOC-4-哌啶酮反應生成化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羥基哌啶，再由化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羥基哌啶進一步反應生成中間體4-(2-吡啶基)哌啶二鹽酸鹽，但是在這種方法中得到的1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羥基哌啶難于純化，產率較低。

發明內容

針對上述現有技術的不足，本發明要解決的技術問題是提供一種方法簡單、成本低的生產多巴胺D4受體激動劑A-412997的方法。

為解決上述技術問題，本發明采用如下技術方案：

一種多巴胺D4受體激動劑A-412997鹽酸鹽的生產方法，其包括如下步驟：

a)在低于-70度的環境下將2-溴吡啶用丁基鋰交換成鋰鹽，再將生成的鋰鹽與化合物1-N-BOC-4-哌啶酮和反應生成化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羥基哌啶；

b)使化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羥基哌啶在SOCl2條件下脫水生成

化合物4-(2-吡啶基)-4-羥基哌啶二鹽酸鹽；

c)使用THF/H2O/Na2CO3體系，將化合物4-(2-吡啶基)-4-羥基哌啶二鹽酸鹽用Boc保護得到化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氫吡啶；

d)將1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氫吡啶用10％的Pd/C氫化得到1-N-Boc-4-(2-吡啶基)哌啶；

e)脫去1-N-Boc-4-(2-吡啶基)哌啶上的保護劑生成化合物4-(2-吡啶基)哌啶二鹽酸鹽，并使化合物4-(2-吡啶基)哌啶二鹽酸鹽和化合物氯乙酰間甲苯胺取代反應生成目標產品多巴胺D4受體激動劑A-412997。

優選的，步驟1)中2-溴吡啶用丁基鋰交換成鋰鹽的具體步驟包括：將2-溴吡啶加入溶于THF中，氮氣保護下，冷卻到-78度以下，將正丁基鋰滴入反應體系中，-70度以下保溫2小時。

優選的，在步驟2)中使化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羥基哌啶在SOCl2條件下脫水生成化合物4-(2-吡啶基)-4-羥基哌啶二鹽酸鹽的具體步驟包括：將SOCl2加入到反應瓶中，將1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羥基哌啶分批加入到反應瓶中，常溫攪拌反應過夜，濃縮，倒入冰水中，水相用乙酸乙酯萃取3次除雜后得到化合物4-(2-吡啶基)-4-羥基哌啶二鹽酸鹽水溶液。

優選的，在步驟3)使用THF/H2O/Na2CO3體系，將化合物4-(2-吡啶基)-4-羥基哌啶二鹽酸鹽用Boc保護得到化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氫吡啶的具體步驟包括：將化合物4-(2-吡啶基)-4-羥基哌啶二鹽酸鹽入到反應瓶中，加入THF，分批加入碳酸鈉使得PH＞9，再將Boc20酸酐1.2kg慢慢加到反應瓶中，TLC檢測，室溫反應過夜，過濾，濾液分液，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，有機相分別使用水飽和氯化鈉洗滌，分液，有機相硫酸鈉干燥，濃縮至干得到化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氫吡啶。