[發(fā)明專利]一種注射用前列地爾凍干乳劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010168597.2
• 申請日: 2010-05-11
• 公開（公告）號: CN101843594A
• 公開（公告）日: 2010-09-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 熊迎新;張彥;喻義;唐曉歡
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶藥友制藥有限責(zé)任公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/5575;A61K47/40;A61K47/44;A61P1/16;A61P7/02;A61P9/00
• 代理公司: 重慶市恒信知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 50102
• 代理人: 劉小紅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切的說是一種注射用前列地爾凍干乳劑及其制備方法。

背景技術(shù)

前列地爾(Alprostadil)又稱前列腺素E₁(prostaglandin?E₁，PGE₁)，化學(xué)名為：(1R，2R，3R)-3-羥基2-[(E)-(3S)-3-羥基-1-辛烯基]-5-氧代環(huán)戊烷庚酸，分子式：C₂₀H₃₄O₅，分子量354.48。

前列地爾是一種療效確切的化合物，經(jīng)過靜脈注射刺激血管壁內(nèi)皮細(xì)胞作用，激活血小板的腺苷酸化酶，促進(jìn)血小板內(nèi)皮CAMP含量增加，抑制血小板血栓素TAX₂的生成。臨床上廣泛用于治療慢性動脈閉塞癥(血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動脈硬化癥等)引起的四肢潰瘍及微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛，改善心腦血管微循環(huán)障礙；臟器移植術(shù)后抗栓治療，用以抑制移植后血管內(nèi)的血栓形成；動脈導(dǎo)管依賴性先天性心臟病，用以緩解低氧血癥，保持導(dǎo)管血流以等待時(shí)機(jī)手術(shù)治療；還可用于慢性肝炎的輔助治療。但是該化合物同時(shí)也存在幾個(gè)顯著缺點(diǎn)：一是水溶性差，增加了制劑的難度；二是化學(xué)穩(wěn)定性差，影響了療效的發(fā)揮；三是臨床應(yīng)用于人體時(shí)具有強(qiáng)烈的疼痛感，往往使病人難以忍受，因此限制了本品的臨床推廣。普通的注射用前列地爾凍干粉針劑，具有極強(qiáng)的血管刺激性和較差的化學(xué)穩(wěn)定性，患者不易耐受。而前列地爾乳劑是將前列地爾包封入直徑為0.2μm的脂微球中，可選擇性地在創(chuàng)傷部位、粗糙血管內(nèi)壁、腫瘤及炎癥部位蓄積，達(dá)到緩釋及靶向的作用，從而減少了用量，只需要前列地爾粉針劑1/10的用藥量就可以達(dá)到非常好的療效，在一定程度上降低了游離前列地爾對血管的刺激性，增強(qiáng)了藥物的穩(wěn)定性，目前國內(nèi)已有該類制劑上市銷售。但是前列地爾乳劑由于采用了高溫滅菌工藝，致使前列地爾的含量有所降低，而降解產(chǎn)物PGA₁的含量則顯著升高，在前列地爾注射液(乳劑，規(guī)格1ml:5μg；2ml:10μg)的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS₁-(X-041)2002Z中，PGA₁的含量規(guī)定為不得過3.0μg/ml，且該產(chǎn)品的貯存條件(0～5℃)較為苛刻，有效期僅為1年。為了避免高溫滅菌對前列地爾穩(wěn)定性的負(fù)面影響，同時(shí)降低產(chǎn)品對貯存和運(yùn)輸?shù)目量桃螅绢I(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)行了前列地爾凍干乳劑的研究，比如中國專利CN1562041A、CN1732954A、CN1195990A，采用葡萄糖、麥芽糖等糖類物質(zhì)作為凍干保護(hù)劑，將前列地爾乳劑進(jìn)行冷凍干燥，可得到不易染菌的，且穩(wěn)定性有一定程度提高的產(chǎn)品，臨床使用時(shí)病人的疼痛感也得到一定程度的緩解。另外，中國專利CN1903206A也采用人血清白蛋白與糖類物質(zhì)一起作為凍干保護(hù)劑來控制藥物含量，提高藥物穩(wěn)定性，但是由于人血清白蛋白為血液制品，屬于高風(fēng)險(xiǎn)藥品，始終無法完全排除傳染已知或未知致病因子或病毒的可能性，因此，使用人血清白蛋白作為輔料存在潛在風(fēng)險(xiǎn)。由于前列地爾自身特殊的理化性質(zhì)，在水相和油相中的溶解性均較差，因此前列地爾乳劑中可能存在少量未包封的、游離的前列地爾，加之前列地爾本身化學(xué)穩(wěn)定性極差，在受熱等條件下極易降解，因此普通前列地爾乳劑穩(wěn)定性差，臨床使用時(shí)疼痛的不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生，這些都有待得到進(jìn)一步的改善。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種注射用前列地爾凍干乳劑，它既能提高前列地爾的化學(xué)穩(wěn)定性，降低對生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存條件的要求，延長有效期，又能大大降低其對病人血管產(chǎn)生的刺激作用，提高患者的順應(yīng)性。

本發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)，采用環(huán)糊精類物質(zhì)和糖類物質(zhì)一起用作凍干保護(hù)劑，可很好地解決以上問題。已知環(huán)糊精類物質(zhì)可作為主分子與具有一定藥理作用的客分子(活性成分)按一定比例通過范德華力或氫鍵作用相結(jié)合形成包合物。因此，本發(fā)明利用環(huán)糊精的包合特性，將PGE₁乳劑中可能存在的少量未被包封的(游離的)PGE₁包合起來，進(jìn)一步降低了注射用前列地爾凍干乳劑中游離PGE₁的水平，彌補(bǔ)了前列地爾乳劑因游離藥物的存在而導(dǎo)致產(chǎn)品穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)、進(jìn)一步減少了注射時(shí)引起血管刺激性的可能性，大大提高了前列地爾的化學(xué)穩(wěn)定性和患者的順應(yīng)性。

本發(fā)明所述注射用前列地爾凍干乳劑，其組成包含活性成分前列地爾，還包括油性溶劑、乳化劑、助乳化劑、凍干保護(hù)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑，按冷凍干燥前或復(fù)溶后，每1000ml藥液中以質(zhì)量體積百分比計(jì)算，各組分的含量分別為：

前列地爾????????0.0001～0.01％