[發(fā)明專利]免疫調(diào)節(jié)性寡糖

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010167503.X
• 申請(qǐng)日: 2004-10-25
• 公開（公告）號(hào): CN101987107A
• 公開（公告）日: 2011-03-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 貝恩德·施塔爾;勞拉·姆拉貝;阿爾詹·保羅·福斯;約翰·加森;京特·伯姆
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 努特里奇亞有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/70
• 分類號(hào): A61K31/70;A61K31/732;A61K31/734;A61K31/702;A61K31/733;A61P37/00;A61P31/18;A23L1/09;A23L1/29;A23L1/30
• 代理公司: 永新專利商標(biāo)代理有限公司 72002
• 代理人: 張曉威

本申請(qǐng)是2004年10月25日提交的，發(fā)明名稱為“免疫調(diào)節(jié)性寡糖”的中國(guó)專利申請(qǐng)200480031243.6的分案申請(qǐng)。?

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防免疫疾病的方法，所述方法包括給予寡糖。?

發(fā)明背景?

免疫系統(tǒng)具有不同的與抗原反應(yīng)的可能方式。對(duì)于免疫反應(yīng)類型的決定性步驟是不同T細(xì)胞亞群的刺激。所謂的Th1細(xì)胞主要產(chǎn)生刺激細(xì)胞免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子(IFN-γ、IL-12、IL-2)。相反，Th2細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-4、IL-5和IL-10。這些細(xì)胞因子增強(qiáng)IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)和炎癥，并認(rèn)為其也參與嗜酸性粒細(xì)胞(即接受伊紅染色的白細(xì)胞)的募集、增殖、分化、維持和存活，這能導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞增多。嗜酸性粒細(xì)胞增多是許多Th2介導(dǎo)的疾病例如哮喘、變態(tài)反應(yīng)和特應(yīng)性皮炎的標(biāo)志。Th1和Th2相關(guān)細(xì)胞因子起拮抗作用，在正常生理情況下Th1/Th2反應(yīng)處于良好控制的平衡中。Th1和Th2反應(yīng)都不占優(yōu)勢(shì)。如果失衡，Th1或Th2免疫反應(yīng)之一占主導(dǎo)則在一些病理狀態(tài)中起作用或者是造成這些病理狀態(tài)的原因。?

過(guò)度的Th1免疫反應(yīng)最終可能導(dǎo)致自身免疫，個(gè)體自身物質(zhì)的分解，如胰島素依賴型糖尿病、多發(fā)性硬化病、克隆氏病、尋常天皰瘡、自身免疫性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血。?

過(guò)度的Th2反應(yīng)導(dǎo)致對(duì)不應(yīng)該導(dǎo)致任何免疫反應(yīng)的外來(lái)成分的極度敏感，例如變態(tài)反應(yīng)及相關(guān)疾病如特應(yīng)性皮炎、哮喘、職業(yè)性哮喘、食物過(guò)敏(例如牛奶過(guò)敏、蘋果過(guò)敏、花生和其它堅(jiān)果過(guò)敏、羽扇豆過(guò)敏)、過(guò)敏性鼻炎(例如花粉過(guò)敏)、塵螨過(guò)敏和其它形式的超敏反應(yīng)如全身性變態(tài)反應(yīng)和急性蕁麻疹。?

已發(fā)現(xiàn)在任何類型的應(yīng)激情況下均有Th2反應(yīng)增加和/或Th1反應(yīng)減少的相對(duì)改變，因此其導(dǎo)致了向Th2反應(yīng)的偏移。這些相對(duì)改變例如在免疫?衰老、癌癥患者、慢性感染、運(yùn)動(dòng)過(guò)度、社會(huì)沖突或高工作負(fù)荷、接觸毒性成分或輻射和代謝性應(yīng)激導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)不良、惡病質(zhì)或食欲缺乏引起的營(yíng)養(yǎng)不良中觀察到。(Janeway(2001)Immunobiology?5^th?edition，Garlandpublishing?ISBN?0-8153-3642-x；Roitt等(2001)Immunology?6^th?edition，Harcourt?publishing?limited，ISBN-0-7234-31892)。?

雙歧(Bifidogenic)作用被認(rèn)為是例如減少和/或預(yù)防細(xì)菌感染的原因。已知寡糖能顯示雙歧作用。?

已描述酸性寡糖具有有利的作用。WO?02/42484描述了酯化果膠水解產(chǎn)物用于治療感染和/或預(yù)防有害物質(zhì)與真核細(xì)胞的粘附。DE?4223613描述了通過(guò)厭氧發(fā)酵使用例如果膠酶從果膠樣物質(zhì)中制備不飽和糖醛酸苷(uronide)的方法。該制備可用于重金屬中毒的醫(yī)學(xué)治療。?

酸性和中性寡糖的組合物也已被描述。EP?1105002描述了包含反式半乳寡糖、菊糖和半乳糖醛酸寡糖的益生元(prebiotic)組合物。US?6576251描述了用于預(yù)防與生物體粘附有關(guān)的癥狀例如流行性感冒的唾液酸寡糖(二唾液酸乳-N-四糖(disialolacto-N-tetraose))和半乳寡糖的組合。WO?01/60378描述了用于防止病原體與上皮表面粘附的不飽和果膠水解產(chǎn)物與中性寡糖的混合物。?

已知包含脂類、蛋白質(zhì)、糖類、維生素和選自含有半乳糖的二糖或多糖及其衍生物、含有N-乙酰神經(jīng)氨酸的糖類及其衍生物中至少一種的嬰兒制劑(EP?1332759)。?

發(fā)明內(nèi)容

至今，認(rèn)為給予(酸性)寡糖通過(guò)刺激雙歧菌群和防止病原體與上皮組織的粘附而提供有利的作用。?

本發(fā)明的發(fā)明人現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)功能的全身性標(biāo)記物受給予(酸性)寡糖的影響。該發(fā)現(xiàn)開辟了寡糖應(yīng)用的新領(lǐng)域，尤其是用于至多能通過(guò)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)來(lái)治療的疾病。“調(diào)節(jié)(modulaion或modulaing)”是指特定的特性、質(zhì)量、活性、物質(zhì)或反應(yīng)的增加或降低。換言之，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)酸性寡糖和中性寡糖能夠刺激全身性免疫反應(yīng)。?

本發(fā)明的發(fā)明人還令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，不同的寡糖對(duì)免疫系統(tǒng)有不同的?刺激作用。已發(fā)現(xiàn)酸性寡糖的給予(相對(duì)地)刺激Th1反應(yīng)并降低Th2細(xì)胞因子的釋放(例如IL-10、IL-4和IL-5)。還發(fā)現(xiàn)酸性寡糖和中性寡糖的組合給予協(xié)同刺激免疫系統(tǒng)，尤其是通過(guò)降低Th2反應(yīng)和增加Th1反應(yīng)來(lái)協(xié)同刺激免疫系統(tǒng)。?