[發明專利]左旋氨氯地平復方藥物制劑

有效

• 申請號: 201010166945.2
• 申請日: 2010-05-06
• 公開（公告）號: CN101869562A
• 公開（公告）日: 2010-10-27
• 發明（設計）人: 楊彥玲;薛傳校;張喜田;李環;宋森濤
• 申請（專利權）人: 施慧達藥業集團(吉林)有限公司
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61K31/403;A61K31/609;A61K31/427;A61P9/12
• 代理公司: 上海唯源專利代理有限公司 31229
• 代理人: 王建國

技術領域

本發明屬于制藥領域，尤指一種左旋氨氯地平復方藥物制劑。

背景技術

近年來，隨著我國人民生活水平的不斷提高及膳食結構的改變、生活壓力的增大、老年人口的增加，高血壓的發病率有逐步升高的趨勢，而且它會引起心、腦、腎等器官的損害，并與糖、脂質代謝紊亂和糖尿病有密切的關系，明顯降低患者的生活質量，嚴重時甚至會危及到患者的生命。而大量國際權威高血壓臨床研究表明加大降壓力度，積極、持久地使高血壓患者的血壓降至130/85毫米汞柱以下(最佳應降至120/80毫米汞柱以下)，可以有效地減輕高血壓引起的心腦腎等靶器官損害，減少或推遲腦卒中、冠心病、心絞痛、心肌梗死、腎功能衰竭、動脈粥樣硬化、動脈瘤等并發癥的發生，降低心腦血管事件率、死亡率和病殘率，改善患者生活質量，延長患者壽命。

很多研究表明高血壓是由不同的病理生理機制共同作用的結果，一種降壓藥物不可能同時作用于這些發病機制，而加大劑量只能引起不必要的副作用，同時刺激機體的代償機制，部分抵消了因加大劑量所獲得的降壓效果。對高血壓患者降壓治療的目的就是要盡量將患者的血壓降至正常范圍或可接受水平，減少高血壓所引起的靶器官損害的危險性，同時最大限度地避免降壓藥物所帶來的副作用，而且還有研究發現，絕大多數降壓藥物的降壓作用并不是隨劑量的增加而增強的，但其副作用卻是隨劑量增加而加大的。因此采用兩種或兩種以上藥物聯合是治療高血壓的有效方法，當患者使用單藥常規劑量血壓不能達標時，推薦采用包括復方制劑在內的聯合用藥方案進行治療。

左旋氨氯地平是我國首例手性拆分光學純藥物，也是世界首例手性拆分抗高血壓藥物，是一種長效、堿性二氫吡啶類鈣離子拮抗劑。它通過細胞上一種與二氫吡啶相連的位點(N位點)起作用，阻滯鈣離子跨膜進入心肌和血管平滑肌細胞，使平滑肌松弛，血管阻力下降，降低血壓。目前臨床實驗證據表明治療劑量的左旋氨氯地平對心臟收縮力及房室傳導作用極微或沒有，是鈣離子拮抗劑中對交感神經興奮作用最小的藥物。它還可以治療心力衰竭的高血壓，逆轉心室肥厚，改善心臟舒張期松弛功能，保護腎功能，輕微利尿，預防冠心病、心肌梗死和腦卒中，還能部分逆轉異常的血壓晝夜節律，輕微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰島素敏感性和一定的抗動脈粥樣硬化等作用。但左旋氨氯地平在降壓過程中可引發繼發性去甲腎上腺素和腎上腺素增高，使心率增快并有頭痛、臉紅等不良反應，是相當一部分患者停藥的原因，臨床上受到了一定的限制。

目前β兼α受體阻滯作用的藥正在逐漸被廣泛應用，其中α受體阻滯作用使血管擴張并降低周圍血管阻力，使血壓下降，同時對血脂和胰島素抵抗產生有益影響。而β受體阻滯作用減少心搏出量，機體產生適應性反應，周圍血管阻力降低；減少交感神經纖維的神經傳導，阻斷交感神經，抑制去甲腎上腺素釋放；阻斷腎臟β受體，抑制腎素釋放，從而引起血壓下降。同時β受體阻滯作用還可抑制α受體阻滯所引起的反射性心動過速。其機制可能為，β受體阻滯作用可引起體重增加、體內酶的活性(特別是骨骼肌脂蛋白脂酶)降低、胰島素清除和排泄能力改變及外周血流量降低以致反射性的外周血管阻力升高，上述作用可因同時存在的α受體阻滯效應而減輕，故在降壓療效協同提高的同時，單純β受體阻滯作用所致的代謝副反應亦相應減少。總之，新一代的α和β受體阻滯劑在降壓中明顯優于β受體阻滯劑，無明顯的糖脂代謝紊亂，可作為高血壓合并交感激活或心絞痛、室性心律失常和心衰患者的首選用藥。但β兼α受體阻滯劑也同時存在β和α受體阻滯劑的不足之處，會引起患者的心動過緩等。

發明內容

本發明針對現有技術中的左旋氨氯地平在單獨用藥降壓過程中易引起反射性心動過速的副作用，目的在于提供一種左旋氨氯地平復方藥物制劑。

本發明的左旋氨氯地平復方藥物組合物包括左旋氨氯地平或其藥學上可接受的鹽，以及β兼α受體阻滯劑。

其中，所述β兼α受體阻滯劑為卡維地洛、拉貝洛爾或阿羅洛爾。

本發明的左旋氨氯地平的結構如式I所示，可以通過中國專利文獻CN00102701.8和CN03821593.4中介紹的方法制得：

式I

所述卡維地洛的結構如式II所示，

式II

所述拉貝洛爾的結構如式III所示，

式III

所述阿羅洛爾的結構如式IV所示，

式IV