[發(fā)明專(zhuān)利]一種帶有酸性氫的二芳基甲烷的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010166494.2
• 申請(qǐng)日: 2010-04-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102234211A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-11-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梁亭;王廣印;張正昌;蔣富勇;張青;許祖盛
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海開(kāi)拓者化學(xué)研究管理有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07B37/04
• 分類(lèi)號(hào): C07B37/04;C07C39/15;C07C39/367;C07C37/18;C07C205/20;C07C201/12;C07C311/08;C07C303/40
• 代理公司: 上海智信專(zhuān)利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;鐘華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物中間體的制備方法，具體的涉及一種帶有酸性氫的二芳基甲烷的制備方法。

背景技術(shù)

帶有酸性氫的二芳基甲烷(Ⅰ)，具體如下結(jié)構(gòu)式：

該類(lèi)型化合物因其獨(dú)特的構(gòu)象與結(jié)合性質(zhì)，具有廣泛的藥理活性。

常規(guī)的合成方法中(如下圖所示)，基本都是采用先酰化再還原方法。這種方法需要兩步反應(yīng)，并且只能得到羥基在對(duì)位或鄰位的產(chǎn)物，不具有廣泛性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有的制備帶有酸性氫的二芳基甲烷的方法中，反應(yīng)路線長(zhǎng)，不具有廣泛性等缺陷，而提供了一種帶有酸性氫的二芳基甲烷的制備方法。本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)單實(shí)用，具有非常廣泛的適用范圍，產(chǎn)物收率較高，可達(dá)到80％～90％，純度也較高。

按照本領(lǐng)域常識(shí)，帶有酸性氫的官能團(tuán)和芐基鹵在堿性條件下極容易發(fā)生親核取代反應(yīng)，因此為得到帶有完整的酸性氫基團(tuán)的化合物，往往需對(duì)帶有酸性氫的官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。而本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量研究，意外的發(fā)現(xiàn)利用一種現(xiàn)有的偶聯(lián)反應(yīng)，不對(duì)帶有酸性氫的官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，可直接使帶有酸性氫的芳基氟硼酸鹽和芐基鹵一步的、高產(chǎn)率的得到帶有酸性氫的二芳基甲烷。

因此，本發(fā)明涉及一種如式Ⅰ所示的帶有酸性氫的二芳基甲烷的制備方法，其包含下列步驟：將化合物Ⅱ和化合物Ⅲ進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，即可；

其中，R₁為將化合物Ⅱ的苯環(huán)上的任意一個(gè)或多個(gè)氫取代的羥基、氨基、C₁～C₅的烷基酰胺基(-NHCOR₃，R₃為C₁～C₅烷基)和C₁～C₅烷基磺酰胺基(R₄SO₂NH-，R₄為C₁～C₅烷基，優(yōu)選甲基)中的一種或多種，X為鹵素；R₂為氫，或?yàn)閷⒒衔铫蟮谋江h(huán)上的任意一個(gè)或多個(gè)氫取代的鹵素原子(優(yōu)選氯)、C₁～C₅烷基(優(yōu)選甲基)和硝基中的一種或多種；M為Na或K，優(yōu)選K。

其中，所述的R₁較佳的為對(duì)羥基、間羥基、對(duì)甲磺酰胺基或間甲磺酰胺基，所述的X較佳的為氯、溴或碘；所述的R₂較佳的為氫、對(duì)氯、對(duì)甲基或?qū)ο趸?/p>

本發(fā)明中，所述的偶聯(lián)反應(yīng)的方法和條件均可為本領(lǐng)域此類(lèi)偶聯(lián)反應(yīng)的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明特別優(yōu)選下述方法和條件：溶劑中，在鈀催化劑和堿的作用下，將化合物Ⅱ和化合物Ⅲ進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，即可。

其中，所述的溶劑可為本領(lǐng)域此類(lèi)偶聯(lián)反應(yīng)的常規(guī)溶劑，較佳的為甲苯、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、1，-4-二氧六環(huán)或丙酮分別與水的混合溶劑，更佳的為四氫呋喃與水的混合物，其混合比例較佳的為四氫呋喃/水的體積比為50∶1～1∶1，優(yōu)選10∶1；反應(yīng)物Ⅲ與溶劑的質(zhì)量體積比較佳的為0.01～0.1g/mL，更佳的為0.05g/mL。

所述的堿可為本領(lǐng)域此類(lèi)偶聯(lián)反應(yīng)的常規(guī)堿，較佳的為碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉和磷酸鉀中的一種或多種，優(yōu)選碳酸銫；堿的用量較佳的為化合物Ⅲ的0.5～10當(dāng)量，優(yōu)選3當(dāng)量。

所述的鈀催化劑可為本領(lǐng)域此類(lèi)偶聯(lián)反應(yīng)的常規(guī)鈀催化劑，較佳的為醋酸鈀、四(三苯基膦)鈀和dppf氯化鈀的二氯甲烷絡(luò)合物中的一種或多種，優(yōu)選dppf氯化鈀的二氯甲烷絡(luò)合物；鈀催化劑的用量較佳的為化合物Ⅲ的0.001～0.5當(dāng)量，優(yōu)選0.02當(dāng)量。

所述的反應(yīng)物Ⅱ與Ⅲ的摩爾比較佳的為0.5～2，更佳的為1。

所述的反應(yīng)的溫度較佳的為20～100℃，更佳的為80℃。

所述的反應(yīng)時(shí)間較佳為檢測(cè)化合物Ⅱ或Ⅲ之一反應(yīng)完全為止。

本發(fā)明的制備方法中，上述各優(yōu)選條件可任意組合，即得本發(fā)明的各較佳實(shí)例。

除特殊說(shuō)明外，本發(fā)明涉及的原料和試劑均市售可得。

本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明的積極效果在于：

1、使用原料均廉價(jià)易得。

2、反應(yīng)路線短，條件溫和，簡(jiǎn)單易操作。

3、該方法具有廣泛的適用性。

4、本發(fā)明的方法得到的產(chǎn)物收率高，可達(dá)80～90％，純度高。

具體實(shí)施方式

下面用實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。

實(shí)施例1