[發明專利]一種阿德福韋單酯的制備方法

有效

• 申請號: 201010165903.7
• 申請日: 2010-05-10
• 公開（公告）號: CN101812090A
• 公開（公告）日: 2010-08-25
• 發明（設計）人: 蒲通;范一;李友鋒;王乃星;李東興;李豐庭;陳恬
• 申請（專利權）人: 浙江車頭制藥有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;俞慧

技術領域

本發明涉及一種核苷類化合物阿德福韋單酯的制備方法。

背景技術

阿德福韋酯是一種新型的HBV-DNA聚合酶抑制劑，一種新型的抗病毒藥物，其對動物 和人具有抗病毒活性。阿德福韋酯為阿德福韋的前體藥物，易發生水解反應，生成阿德福韋 單酯和阿德福韋，降低了口服生物利用度。阿德福韋單酯作為阿德福韋酯中的主要雜質，為 保證藥品質量需對其含量進行控制，因此制備一種高含量的阿德福韋單酯作為對照品是極其 必要的。而且阿德福韋單酯具有一定的藥理活性，制備高純度產品對其在治療方面的研究能 夠提供幫助。

中國專利CN101085786公開了一種阿德福韋單酯的制備方法，它采用阿德福韋酯在乙腈 和水的混合介質中進行水解，水解后的固體產物用二氯甲烷洗滌，干燥得阿德福韋單酯粗品， 然后在乙腈和水的混合液里進行重結晶得阿德福韋單酯純品。該方法步驟較多，且用到了易 燃試劑乙腈。

中國專利CN101190987則公開了阿德福韋酯在無機堿存在下進行水解，產物需用柱層析 純化才能得到所需純度的阿德福韋單酯。

發明內容

本發明要解決的技術問題在于提供一種阿德福韋單酯的制備方法，該方法所用溶劑清潔 環保，制備工藝簡單，可一次性制得高含量阿德福韋單酯。

為解決上述技術問題，本發明采用如下技術方案：

一種阿德福韋單酯的制備方法，所述方法包括：在醇和水的混合溶液里加入阿德福韋酯， 進行醇解和水解，處理得阿德福韋單酯。

在上述技術方案中，阿德福韋酯在醇和水溶液里首先發生醇解，然后發生水解，得阿德 福韋單酯，其合成路線如下：

進一步，本發明優選所述混合溶液中醇和水的體積比例為100∶0.1～10。更優選體積比 例為100∶0.1～1。

進一步，本發明所述醇和水的混合溶液的體積用量以阿德福韋酯的質量計為5～20ml/g； 優選為8～12ml/g。

進一步，本發明優選所述醇解和水解在50℃至加熱回流溫度下進行。更優選在加熱回流 溫度下進行。

進一步，本發明優選所述醇解和水解的反應時間為3～10小時。

進一步，本發明所述醇優選為下列一種或任意幾種按任意比例的混合：甲醇、乙醇、丙 醇或異丙醇。

本發明具體推薦所述阿德福韋單酯的制備方法按照如下步驟進行：在醇和水的體積比例 為100∶0.1～10的混合溶液里加入阿德福韋酯，其中醇為下列一種或任意幾種按任意比例的 混合：甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，并于50℃至加熱回流溫度下進行醇解和水解3～10小時， 冷卻至室溫放置，至物料不再析出，過濾、干燥得阿德福韋單酯；所述醇和水的混合溶液的 體積用量以阿德福韋酯的質量計為5～20ml/g。

更進一步，本發明具體推薦所述阿德福韋單酯的制備方法按照如下步驟進行：在醇和水 的體積比例為100∶0.1～1的混合溶液里加入阿德福韋酯，其中醇為下列一種或任意幾種按 任意比例的混合：甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，并于加熱回流溫度下進行醇解和水解3～10 小時，冷卻至室溫放置，至物料不再析出，過濾、干燥得阿德福韋單酯；所述醇和水的混合 溶液的體積用量以阿德福韋酯的質量計為8～12ml/g。

與現有技術相比，本發明提供的阿德福韋單酯的制備方法主要優點有：采用醇和水的混 合溶劑，所用溶劑清潔環保，制備工藝簡單，可一次性制得含量在99.5％以上的阿德福韋單 酯。

附圖說明

圖1為本發明制得的阿德福韋單酯的紅外吸收光譜圖。

具體實施方式

以下以具體實施示例說明本發明的技術方案，但本發明的保護范圍不限于此：

實施例1

將10g阿德福韋酯粗品溶于100ml乙醇和10ml水混合溶液中，加熱回流4小時，室溫放 置至不再有物料析出，過濾、烘干得阿德福韋單酯2.5g，收率32.4％，采用HPLC檢測含量 為99.8％。圖1為所得阿德福韋單酯的紅外圖譜。

實施例2

將10g阿德福韋酯粗品溶于190.5ml甲醇和9.5ml水混合溶液中，加熱回流3小時，放置 自然降溫，析料。過濾、烘干得阿德福韋單酯約2.1g，收率27.2％，采用HPLC檢測含量為 99.5％。紅外圖譜與圖1相同。

實施例3