[發明專利]使用青蒿素樣化合物預防或延緩癌癥顯現的方法

無效

• 申請號: 201010165713.5
• 申請日: 2003-06-06
• 公開（公告）號: CN101843904A
• 公開（公告）日: 2010-09-29
• 發明（設計）人: H·C·萊;N·P·辛格
• 申請（專利權）人: 華盛頓大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K45/06;A61K31/357;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 張敏

本申請是發明名稱為“使用青蒿素樣化合物預防或延緩癌癥顯現的方法”的中國發明專利申請No.03816797.2的分案申請，申請日為2003年6月6日。

相關申請的交叉引用

本申請要求按照35U.S.C.119于2002年6月6日提交的美國臨時申請號60/386,928的利益。

發明領域

本發明涉及通過對受試者給予自由基發生劑來預防或延緩癌癥顯現的方法。

發明背景

青蒿素是從植物黃花蒿(Artemisia?annua?L.)中分離的倍半萜內酯類，該植物的提取物已經用于治療瘧疾至少1600年。青蒿素分子含有內過氧化橋，它與鐵原子反應形成自由基。青蒿素的抗瘧作用是因其與寄生蟲內的血紅素發生反應形成自由基而使細胞死亡所導致的。癌細胞具有顯著高于正常細胞的鐵流入。因此，已經證實青蒿素和青蒿素類似物對建立的腫瘤和腫瘤細胞系具有細胞毒性(例如，參見Woerdenbag等(1993)《天然產物雜志》(J.Nat.Prod.)56(6)：849-56；Lai?&Singh(1995)《癌癥通訊》(Cancer?Lett.)91：41-6；Efferth等(2001)《國際腫瘤學雜志》(Int.J.Oncol.)18：767-73；Li等(2001)《生物有機藥物化學通訊》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)11：5-8；Singh&?Lai(2001)《生命科學》(Life?Sci.)70：49-56；Efferth等(2002)《生物化學與藥理學》(Biochem.Pharmacol.)64：617-23；Efferth等(2002)《血細胞、分子和疾病》(Blood?Cells，Molecules?&?Diseases)28(2)：160-8；Sadava等(2002)《癌癥通訊》(Cancer?Lett.)179：151-6)。

已經描述了青蒿素的許多類似物和其它具有生物活性的含有內過氧化橋(endoperoxide?bridge)的化合物(例如，參見美國專利US5,180,840；美國專利US5,216,175；美國專利US5,225,427；Cumming等(1998)《藥物化學雜志》(J?Med.Chem.)41(6)：952-64；Posner等(1999)《藥物化學雜志》(J?Med.Chem.)42：300-4；Li等(2001)《生物有機藥物化學通訊》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)11：5-8；Wu等(2001)《歐洲藥物化學雜志》(Eur.J.Med.Chem.)36：469-79；Posner等(2003)《藥物化學雜志》(J?Med.Chem.)46：1060-5)。已經用于治療瘧疾的青蒿素類似物包括二氫青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿乙醚、二氫青蒿素丙基碳酸酯和阿替林酸(artelinic?acid)。

青蒿素是相對安全的藥物，甚至在高劑量下也只有極少且極低微的副作用。已經將6天70mg/kg/天的口服劑量用于治療人瘧疾。在用青蒿琥酯治療癌癥患者后，沒有觀察到明顯的不良副作用(口服劑量50mg/天；肌內劑量60mg/天；為期9個月)(Singh?&?Verma(2002)《腫瘤學學報》(Arch.Oncol.)10(4)：279-80)。還已將青蒿素和青蒿素類似物用于治療皮膚病，諸如銀屑病、起泡性皮膚病、病毒疣、上皮軟疣(mulluscum?contagiosum)和痔(例如，參見美國專利US4,978,676；美國專利US5,219,880)。還將青蒿素和青蒿素類似物用于預防瘧疾。

癌癥一般是因單細胞易于以無法控制的方式增殖而發生。本領域中需要抑制易于發展成癌癥的細胞的方法，以預防或延緩癌癥發作。本發明滿足了這一需求。

發明概述

本發明提供了用于預防或延緩癌癥顯現的方法。該方法包括對受試者給予有效預防或延緩癌癥顯現的用量的自由基發生劑。在某些實施方案中，所述的自由基發生劑為含有內過氧橋的化合物。一般來說，所述的內過氧化物化合物選自倍半萜內酯類及其醇類、碳酸酯類、酯類、醚類和磺酸酯類、阿替夫林、1，2，4-三噁烷類和1，2，4，5-四噁烷類組成的組。所述的內過氧化物化合物(endoperoxide?compound)可以為下列通式的化合物或其藥物上可接受的鹽：

其中R為R₁為氫、羥基、烷基或具有下列通式：

-O-R₂，

其中R₂為烷基或芳基且n為1-6。