[發明專利]手性D-苯丙氨酸的化學合成方法

無效

• 申請號: 201010165637.8
• 申請日: 2010-05-07
• 公開（公告）號: CN102234241A
• 公開（公告）日: 2011-11-09
• 發明（設計）人: 張和平;李海濱;邱明建;陳朝暉;李麗霞;趙磊;張雅麗;于淑利
• 申請（專利權）人: 北京金源化學集團有限公司
• 主分類號: C07C229/36
• 分類號: C07C229/36;C07C227/32;C07C227/20;B01J31/24
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技術領域

本發明涉及一種非天然手性D-苯丙氨酸的化學合成方法。

背景技術

D-苯丙氨酸作為一種重要的手性化合物，是合成短桿菌肽S等多肽類抗生素的重要原料。它可以作為雜環多肽類藥物、止痛藥、鎮靜藥、抗腫瘤藥、抗艾滋病藥、降血糖和心血管藥、減肥藥、營養保健品等多種藥物的中間體。

D-苯丙氨酸作為重要的醫藥和農藥中間體，在醫藥、農藥、食品、飼料等領域有廣泛的用途，其市場需求量不斷增加，所以尋找工藝簡單，成本較低的D-苯丙氨酸的制備方法是很有必要的。目前制備D-苯丙氨酸的方法主要有對映體拆分法、不對稱化學合成方法，以及生物法，其中生物法特別是海因酶法。但是由于酶活力低，目前還沒有大量工業化。具體的生產工藝有以下幾種：1、對映體拆分法，利用化學合成工藝生產DL-苯丙氨酸，然后進行化學拆分。該方法不需要消旋，通過特殊的方法將外消旋體分離成單-的旋光體，主要采用色譜拆分法、酶拆分法；2、不對稱化學合成法，直接通過化學合成方法D-苯丙氨酸，主要方法有a-酮酸轉氨化、不對稱烷基化、不對稱催化加氫等方法。3、生物法，主要包括發酵法和海因酶法。發酵法和海因酶法都由于受所使用的酶的低活性的原因，目前還限于實驗室研究。

由于目前生產D-苯丙氨酸的工藝復雜，成本高，不適合工業化生產，而且產品的光學純度(ee％)低，不能滿足藥物合成的需求。針對現有的不足，采用新型有機磷膦配體的手性催化劑進行不對稱合成制備高光學活性的D-苯丙氨酸。

發明內容

本發明的目的是提供一種合成高光學活性的D-苯丙氨酸的化學合成方法。

具體說，本發明的方法包括以下反應步驟：

(a)將乙酰氨基肉桂酸及其衍生物(Ⅰ)在過渡金屬-有機磷配位體系的手性催化劑存在的情況下，氫化還原得到乙酰氨基-D-苯丙氨酸(Ⅱ)，(b)將得到的乙酰氨基-D-苯丙氨酸進行水解反應，脫除乙酰基，得到D-苯丙氨酸(Ⅲ)。

上述結構式中的R₁、R₂、R₃、R₄和R₅彼此相同或不同，并且可以代表氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有3-6個碳原子的環烷基、鹵原子、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子的鹵代烷基、具有1-6個碳原子的鹵代烷氧基、具有1-6個碳原子的烷硫基、具有1-6個碳原子的烷基亞硫酰基、具有1-6個碳原子的烷基磺酰基、硝基、氰基、苯基、苯氧基、氨基、羥基、具有1-6個碳原子的烷氨基或每個烷基部分均具有1-6個碳原子的二烷基氨基，或R₁、R₂、R₃、R₄和R₅表示的任何兩個相鄰取代基可以形成可含有1-4個氧和/或氮和/或硫雜原子的5-或6-元飽和或不飽和環。具體地說，R₁～R₅可為氫原子、烷基、鹵原子、烷氧基、鹵代烷基、硝基、氰基、鹵代烷氧基，優選為氫原子、烷基、鹵原子、鹵代烷基、硝基、氰基，更優選為氫原子、鹵原子、鹵代烷基、硝基、氰基，最優選為氫原子、鹵原子、鹵代烷基、硝基、氰基。

本發明所提供制備方法的具體步驟：

a)：將乙酰氨基肉桂酸及其衍生物(Ⅰ)和甲醇加入高壓釜中。將反應釜安裝好，然后充入氮氣。氮氣壓力維持在100psi(0.7Mpa)。反應釜攪拌30分鐘，目的是使溶劑完全脫氣，然后放氣。將過渡金屬-有機磷配體體系的手性催化劑和少量甲醇溶液加入。反應器充氫氣，置換3次，然后充氫氣，壓力維持0.7-4MPa。反應釜內部溫度20-80℃，反應2-10小時，在反應過程中，氫氣壓力低于所需壓力的情況下，繼續加入氫氣。然后放氣，再充入氮氣，攪拌30分鐘，放出氮氣，將反應溶液倒出，過濾，溶劑蒸干，得到乙酰氨基-D-苯丙氨酸(Ⅱ)。

b)：將乙酰氨基-D-苯丙氨酸(Ⅱ)、鹽酸、甲醇加入反應器中，加熱回流反應5-9小時，降溫，蒸干溶劑，然后用30ml水80℃左右溶解，用濃氨水調PH值5.5，有固體析出，得到產物D-苯丙氨酸(Ⅲ)。

所述過渡金屬包括釕、銠、鈀，優選過渡金屬銠；所述有機磷配體包括(1R，2R)-雙[(2-甲氧基苯基)苯基磷]乙烷，(1R，2R)-雙[(2-甲基苯基)苯基磷]乙烷，(1R，2R)-雙[(2-異丙基苯基)苯基磷]乙烷，(1R，2R)-雙[萘基苯基磷]乙烷，優選(1R，2R)-雙[(2-甲氧基苯基)苯基磷]乙烷。所述手性催化劑的純度大于99.5％。