[發明專利]鹽酸蘭地洛爾藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201010164264.2
• 申請日: 2010-05-06
• 公開（公告）號: CN102232930A
• 公開（公告）日: 2011-11-09
• 發明（設計）人: 冒宜蘭;汪宗華;朱磊;郁博媛;姚曉敏;曹于平;張璐
• 申請（專利權）人: 南京海辰藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/5377;A61K47/22;A61K47/18;A61P9/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及鹽酸蘭地洛爾組合物及制備這種組合物的方法。本發明的組合物包含鹽酸蘭地洛爾、醫學上可接受的凍干粉針賦形劑以及堿或緩沖劑。

背景技術

鹽酸蘭地洛爾(英文名：Landiolol?Hydrochloride；化學名：4-[(2S)-2-羥基-3-[[2-[(4-嗎啉甲酰)氨基]乙基]氨基]丙氧基]苯丙酸4-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧五環]甲酯鹽酸鹽)是日本小野藥品工業株式會社開發的速效型β₁受體拮抗劑，用于調節心動過速型心律失常的心率，主要拮抗存在于心臟的β1受體，通過抑制由兒茶酚胺引起的心博數增加，改善心動過速性心律失常。臨床上可以用于治療手術時發生心動過速性心律失常(包括心房纖顫、心房撲竇性心動過速)的緊急治療；手術后的循環動態監視下對心動過速性心律失常(包括心房纖顫、心房撲竇性心動過速)的緊急治療。

鹽酸蘭地洛爾與同類藥艾司洛爾相比，具有以下優勢：1、心臟選擇性更高：體外研究顯示，蘭地洛爾的β1/β2值為255，艾司洛爾為33，心臟選擇性約為艾司洛爾的8倍；2、起效更迅速：Junichi等人的實驗表明，靜脈注射3mg/kg劑量的蘭地洛爾在30秒內可產生減緩心率作用，而5mg/kg的艾司洛爾在2分鐘內才能起效；3、作用時間更短：蘭地洛爾減緩心率作用的持續時間為4分鐘左右，而艾司洛爾約為9分鐘；4、副作用更?。嘿Y料顯示，艾司洛爾最主要的不良反應為是低血壓，注射時低血壓發生率為63％，停止用藥后持續低血壓發生率為80％。而蘭地洛爾不良反應發生率為15.6％，低血壓的發生率為11.7％，較艾司洛爾更為安全。艾司洛爾是臨床上使用的第一個超短效、選擇性的第二代β1-受體阻滯劑。鹽酸蘭地洛爾則是在艾司洛爾基礎上進行結構改進而獲得的新化合物。無論是從療效還是安全性來說，蘭地洛爾均比艾司洛爾更具優勢，可作為艾司洛爾的換代產品。

發明內容

本發明提供了一種鹽酸蘭地洛爾藥物組合物及其制備方法。本發明的組合物在固體和液體狀態下的穩定性都較好。本發明涉及的藥物組合物包括作為活性成分的鹽酸蘭地洛爾、醫學上可接受的凍干粉針賦形劑以及堿或緩沖劑。如下面所說明，適當的賦形劑及堿或緩沖劑的組合物可以減少鹽酸蘭地洛爾的降解。本發明提供穩定的鹽酸蘭地洛爾組合物和制備方法，與其它不是根據本發明的方法制備的鹽酸蘭地洛爾組合物相比，在溶解、凍干、重構和/或稀釋時更加穩定。

在溶液狀態下，鹽酸蘭地洛爾穩定性較差，其降解的途徑主要有水解和消旋兩種。它在酸性和堿性條件下均易水解(其水解產物如圖1所示)。經研究發現，通過控制配液時溶液的溫度以及溶液的pH值可有效抑制鹽酸蘭地洛爾的降解過程。

??????????A酸性水解產物????????????????????B堿性水解產物

??????????????圖1鹽酸蘭地洛爾的水解產物

將適當的賦形劑溶于水中，加入適當的pH緩沖劑調節溶液pH值，然后加入鹽酸蘭地洛爾，攪拌溶解。測定中間體含量，加注射用水至處方量，用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，貯存在貯液罐中；將藥液分裝于西林瓶中，半壓塞，用凍干機將溶液凍干，以生成凍干粉或凍干塊。

按以上方法分別制備三份樣品，配制用水分別采用50℃注射用水、室溫25℃注射用水、冰浴10℃以下注射用水，并將溶液調節成相同的pH值，對凍干后得到的不同樣品進行HPLC分析，結果見表1。

表1

以上結果顯示，采用冰浴10℃以下的注射用水配制溶液凍干后成品的水解產物和消旋體含量均明顯低于其它兩者。因此，優選冰浴10℃以下的注射用水作配制用注射用水。

在以上試驗結果的基礎上，保證配液溫度小于10℃的前提下進一步考察溶液pH值對溶液穩定性的影響：將適當的賦形劑溶于水中，加入適當的pH緩沖劑調節溶液pH值，然后加入鹽酸蘭地洛爾，攪拌溶解。測定中間體含量，加注射用水至處方量，用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，貯存在貯液罐中；將藥液分裝于西林瓶中，半壓塞，用凍干機將溶液凍干，以生成凍干粉或凍干塊。

按以上方法分別制成pH值各不相同的樣品，并對其進行HPLC分析，結果見表2。

表2

通過實驗發現，溶液pH值高于5.0時，藥物基本不會出現消旋，且酸性水解產物也較少，而溶液pH值高于7.0時，藥物的堿性水解產物顯著增加。因此在配制鹽酸蘭地洛爾和適當的賦形劑的混合溶液時需控制溶液pH值在5.0～7.0范圍內。