[發明專利]一種醋酸棉酚靜脈注射脂肪乳劑的制備方法

有效

• 申請號: 201010164025.7
• 申請日: 2010-05-06
• 公開（公告）號: CN101829053A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發明（設計）人: 厲保秋
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/222;A61K47/14;A61K47/24;A61P35/00
• 代理公司: 濟南圣達專利商標事務所有限公司 37221
• 代理人: 楊琪

技術領域

本發明涉及一種醋酸棉酚藥物制劑的制備方法，特別涉及一種醋酸棉酚靜脈注射脂肪乳劑的制備方法。

背景技術

棉酚(gossypol)，又稱為棉籽醇，是一種黃色的酚類化合物。天然存在于錦葵科棉屬植物棉花的種子、葉、莖及根部等器官中的。常溫下，棉酚呈黃色結晶，易溶于乙醇、乙醚、丙酮、三氯甲烷等有機溶劑，亦溶于油脂，但不溶于水、己烷及低沸點的石油醚，其中大部分有機溶劑對人體毒性較大，不適于作為藥物載體。

棉酚作為男性節育藥已為人們所熟知。近年來，其抗腫瘤作用日益也受到重視，其對腫瘤細胞的具有廣泛的殺傷作用如子宮肌瘤、前列腺癌、結腸癌、肺癌、肝癌、喉癌、頭頸部腫瘤、膠質瘤等。

棉酚作為一種廣譜抗腫瘤藥物，具有來源豐富、成本低等優勢，并可與化學治療、放射治療等發揮協同治療作用。我國是產棉大國，棉酚來源豐富，加強棉酚腫瘤制劑的研發將具有良好的經濟和社會效益。

目前上市的棉酚制劑只有醋酸棉酚口服制劑，作口服男用避孕藥或用于治療婦科疾病，包括月經過多或失調、子宮內膜異位癥等。但由于棉酚及醋酸棉酚不溶于水，其口服制劑生物利用度低，對胃腸道刺激性食欲減退、惡心、嘔吐等胃腸道反應，并出現“峰谷”現象容易引起低鉀血癥。

中國專利200510022777.9(申請人：沈陽藥科大學，公開號CN1827117，公開日2006年09月06日，授權公告日期：2009年12月16日)公開了一種口服醋酸棉酚緩釋制劑將醋酸棉酚片劑加入緩釋材料形成緩釋制劑避免出現“峰谷”現象，用于解決“峰谷”現象。但緩釋制劑在加入眾多緩釋輔料后其載藥量受限且仍無法避免其對胃腸道的刺激作用。而醋酸棉酚用于治療腫瘤的劑量相對較高，美國專利US5385936(申請日期：1990年7月12日，公開日：1995年1月31日)公開的醋酸棉酚用于腫瘤的治療方法表明，醋酸棉酚用于治療腫瘤的人用劑量為40-100mg/天。其一期臨床試驗中對部分腫瘤劑量達到70mg/天仍無效果。可見醋酸棉酚單位劑量至少為40-60mg，才能減少患者給藥次數并獲得較好的療效。并且上述制劑無法實現靶向性給藥。

注射制劑通常有利于提高藥物生物利用度，有利于更好的發揮藥物的治療作用，但是由于醋酸棉酚水溶性較差，很難制成穩定的注射制劑，本發明的發明人在利用水溶性棉酚鈉制備注射劑的過程中發現，棉酚鈉在常用注射劑溶劑中也很難達到理想的載藥量和穩定性。

脂肪乳劑是一種可以顯著提高藥物溶解度的藥物劑型，對改善水難溶性藥物的載藥量及藥劑學特征具有很大幫助，目前國內已研究了幾種藥物的脂肪乳劑。但是由于不同藥物如要獲得穩定的脂肪乳劑，對輔料即藥物載體的種類及用量的要求存在較大差異，需要對組方進行大量篩選實驗才能獲得最佳的藥物載體及配比。并需要對制備工藝進行優化涉及才能達到預期的穩定性及緩釋、靶向給藥的效果。目前，現有技術中并沒有關于棉酚的脂肪乳劑的制備方法的報道。

發明內容

針對上述現有技術，本發明提供了一種用于制備醋酸棉酚靜脈注射脂肪乳劑的方法。

本發明是通過以下技術方案實現的：

一種醋酸棉酚靜脈注射脂肪乳劑的制備方法，是以醋酸棉酚為活性成分，油酸乙酯或中鏈脂肪酸甘油三酸酯為油相，大豆卵磷脂為表面活性劑，無水乙醇或PEG400為助表面活性劑，滅菌注射用水為水相，其制備步驟如下：

(1)將醋酸棉酚溶于乙醚，然后與油相、表面活性劑、助表面活性劑混合，混合溫度為60或70℃，攪拌速率為1600-1800rpm，攪拌時間為1-2小時，減壓蒸發去掉乙醚，60或70℃恒溫保存備用；

(2)將滅菌注射用水加熱，60或70℃恒溫保存備用；

(3)60或70℃恒溫下將(1)、(2)所得液體混合，攪拌速率為2000-2400rpm，攪拌時間為1小時，至形成透明均一的溶液，用滅菌注射用水定容至1000ml，然后用均質機在40-60Mpa下反復勻化5-6次，用0.45μm微孔濾膜過濾。

所述中鏈脂肪酸是指C8～C10的脂肪酸。

為表述方便，及避免目前脂肪乳劑相關文獻中對“油相”一詞使用不規范造成的誤解，在本說明書后續部分中將步驟(1)所得液體稱為油相藥液，步驟(2)所得液體稱為水相液。