[發明專利]制備(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3,1,0]己烷-2-羧酸酯或其鹽的方法和中間體

有效

• 申請號: 201010163251.3
• 申請日: 2004-06-15
• 公開（公告）號: CN101823965A
• 公開（公告）日: 2010-09-08
• 發明（設計）人: J·帕;A·蘇哈卡;G·S·王;M·陳;J·韋伯;X·楊;D·郭;I·永;R·R·拉哈文;M·塔馬雷斯;W·童;E·J·瓦特
• 申請（專利權）人: 先靈公司
• 主分類號: C07C69/74
• 分類號: C07C69/74;C07C233/58;C07C215/20;C07D209/52;C07C223/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 趙蘇林;李連濤

本申請是分案申請，其母案是申請日為2004年6月15日、申請號為200480016639.3、發明名稱為“制備(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3，1，0]己烷-2-羧酸酯或其鹽的方法和中間體”的申請。?

優先權申請

本專利申請要求2003年6月17日申請的US臨時申請系列號60/479,516的優先權。?

技術領域

本發明涉及制備具有如下結構式I的(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3，1，0]己烷-2-羧酸酯或其鹽的方法和中間體：?

背景技術

(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3，1，0]己烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽在2001年7月19日申請的US專利申請系列號09/908,955和2002年1月18日申請的10/052,386中公開，它們列為本文參考文獻。?

式I化合物是用于制備具有如下結構式Z的丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制劑的關鍵中間體：?

式Z化合物用于治療丙型肝炎和相關疾病。具體地說，式Z化合物是HCV?NS3/NS4a絲氨酸蛋白酶抑制劑。?

人們仍然需要合成用于治療或預防或減緩丙型肝炎的一種或多種癥狀的化合物的方法。?

考慮到丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制劑的重要性，新的，新穎的制備該拮抗劑的方法始終是感興趣的。?

發明概述?

在一項實施方案中，本申請涉及制備式I化合物的方法：?

其中R³選自烷基、芳基、芳烷基、環烷基和環烷基烷基。?

本發明還涉及在制備式I化合物過程中制備的某些中間體化合物。?

制備式I化合物的方法包括：?

(1)在手性試劑存在下用R¹OH去對稱式II化合物以得到式III化合物：?

其中R¹選自烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷基芳基、環烷基、環烷基烷基、環烯基和環烯基烷基；?

(2)氨化式III化合物以得到式IV化合物：?

(3)還原式IV化合物的酰胺和酯官能團以得到式V化合物或其鹽：?

或其鹽；?

(4)保護式V化合物的氨基以得到式VI化合物：?

其中P表示保護基團；?

(5)氧化式VI化合物以得到式VII化合物：?

(6)在式VII化合物中加成R²OH以得到式VIII化合物：?

其中R²表示H、烷基、芳基、芳烷基、環烷基或環烷基烷基；?

(7)氰化式VIII化合物以得到式IX化合物：?

(8)用MOR³或R³OH將式IX化合物水解為式X化合物：?

其中M選自Li、Na和K，R³選自烷基、芳基、芳烷基和環烷基；和?

(9)脫保護式X化合物以得到式I化合物：?

或任選作為其鹽分離。?

本發明制備式I化合物的方法具有若干優點：本文公開的方法是高收率方法，具有杰出的立體化學控制，不需要任何色譜法純化。?

發明描述?

如上和整個說明書中使用的如下術語應理解為具有如下含義，除非另有說明：?