[發(fā)明專利]一種制備4-羥基-3-甲氧基苯乙酮的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010162591.4
• 申請日: 2010-04-10
• 公開（公告）號: CN101921183A
• 公開（公告）日: 2010-12-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高輝;鐘靜芬;時(shí)惠麟
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江華海藥業(yè)股份有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: C07C49/84
• 分類號: C07C49/84;C07C45/54
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明設(shè)及一種重要的醫(yī)藥中間體，4-羥基-3-甲氧基苯乙酮的制備方法。

技術(shù)背景

文獻(xiàn)J.C.S(1908)1520-1524報(bào)道，由香草醛為起始原料，經(jīng)過酚羥基上苯甲酰基保護(hù)，與Grignard試劑反應(yīng)，生成對-α-羥乙基鄰甲氧基苯酚酯，經(jīng)重鉻酸鉀在強(qiáng)酸條件下氧化生成苯甲酰基保護(hù)的4-羥基-3-甲氧基苯乙酮，再在酸性條件下脫保護(hù)，得到4-羥基-3-甲氧基苯乙酮。此方法路線較長，經(jīng)過上保護(hù)基、脫保護(hù)基，使總收率變低，不到36％。具體反應(yīng)式如下：

文獻(xiàn)J.C.S(1930)280-291報(bào)道，在2-甲氧基酚中，加入熱的氯化鋅的冰醋酸溶液，直接反應(yīng)得到4-羥基-3-甲氧基苯乙酮。后處理時(shí)，需蒸除大量的冰醋酸，對環(huán)境污染較大，收率非常低，只有4％。具體反應(yīng)式如下：

文獻(xiàn)J.Pharm.Soc.Japan(1954)836-9報(bào)道，2-甲氧基酚與乙酸在多聚?磷酸的存在下反應(yīng)生成4-羥基-3-甲氧基苯乙酮，收率為36％。具體反應(yīng)式如下：

文獻(xiàn)Indian?Journal?of?Chemistry(1987)587-588報(bào)道，由羥基上乙酰化的香草醛為起始原料，經(jīng)過與Grignard試劑反應(yīng)生成對-α-羥乙基鄰甲氧基苯酚，再經(jīng)過DDQ氧化得到4-羥基-3-甲氧基苯乙酮。此反應(yīng)有一定的危險(xiǎn)，氧化劑DDQ價(jià)格比較貴，且原料需自己制備，延長了反應(yīng)路線，使收率降低。具體反應(yīng)式如下：

文獻(xiàn)J.M.C?1987，30，383-388報(bào)道，由乙酰愈創(chuàng)木酚為起始原料，在三氯化鋁催化下發(fā)生Fries重排，得到一定比例的對位產(chǎn)物。J.Am.Chem.Soc.56，2107-8(1934)，精細(xì)化工14，50-2(1997)中也有報(bào)道。三氯化鋁作為金屬催化劑，反應(yīng)處理困難，產(chǎn)生三廢多，污染環(huán)境，且此類反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率不高。具體反應(yīng)式如下：

發(fā)明內(nèi)容

針對可以經(jīng)濟(jì)可行方式，大規(guī)模實(shí)施的用于制備藥物中間體的方法的需求背景，上述所述的方法都不能令人滿意。因此，本發(fā)明的目的是4-羥基-3-甲氧基苯乙酮的大規(guī)模生產(chǎn)，本發(fā)明提供了一種可以減少反應(yīng)步驟，提高反應(yīng)收率，降?低生產(chǎn)成本，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案：

Fries重排反應(yīng)具有100％的原子經(jīng)濟(jì)性，有利于原料資源的充分利用和從源頭上消除污染，這是實(shí)現(xiàn)綠色化工的一條有效途徑。Fries重排反應(yīng)的主要問題是轉(zhuǎn)化率低，通過換用不同的催化劑，使其總轉(zhuǎn)化率增加，從而提高收率。通過實(shí)驗(yàn)選用不同的催化劑比例使其收率達(dá)到最高。而通過多次實(shí)驗(yàn)表明，甲磺酸較其他酸催化劑有諸多優(yōu)點(diǎn)，是一種易得、且可以重復(fù)使用的催化劑。因此本發(fā)明選用甲磺酸用作溶劑兼催化劑，乙酰愈創(chuàng)木酚作為起始原料，進(jìn)行Fries重排反應(yīng)，以得到對位重排產(chǎn)物4-羥基-3-甲氧基苯乙酮。具體反應(yīng)式如下：

本發(fā)明通過將乙酰愈創(chuàng)木酚加入甲磺酸中，在一定溫度、時(shí)間下進(jìn)行Fries重排，反應(yīng)合成4-羥基-3-甲氧基苯乙酮。在該反應(yīng)中可以選擇加入催化劑量的五氧化二磷，或者不加。

上述乙酰愈創(chuàng)木酚和甲磺酸的比例為1∶5-1∶12。

發(fā)明采用20-120℃的反應(yīng)溫度，優(yōu)選40-60℃。

此反應(yīng)需要在無水的條件下進(jìn)行，以防止原料在酸性條件下水解。

此反應(yīng)的加熱時(shí)間應(yīng)嚴(yán)格控制，反應(yīng)加熱時(shí)間為0.5-1個(gè)小時(shí)。

本發(fā)明的原料乙酰愈創(chuàng)木酚可以由2-甲氧基酚與對應(yīng)的酸酐酯化制得。

綜上所述，本發(fā)明反應(yīng)步驟少，反應(yīng)溫和，溶劑甲磺酸可以回收，既減少了對環(huán)境的污染也節(jié)約了反應(yīng)成本，反應(yīng)收率可提高到70％以上，非常適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施例

實(shí)施例1：乙酰愈創(chuàng)木酚的制備

將2-甲氧基酚62g(0.55mol)加入到反應(yīng)瓶中，攪拌、加熱至120℃，滴加?酸酐61g(0.60mol)，保溫反應(yīng)3h，停止加熱，自然降溫，加入氯仿25ml，水25ml，攪拌1h，移至分液漏斗分離有機(jī)層，水層用氯仿25ml提取，合并有機(jī)層，用水25ml洗，飽和食鹽水25ml洗，無水硫酸鈉干燥，80℃水泵減壓濃縮，得微黃色液體，恒重：83.6g，收率：91.5％。

MS：M+1峰：167.07，M+Na峰：189.06

實(shí)施例2：4-羥基-3-甲氧基苯乙酮的制備