[發(fā)明專利]一種制備4-羥基-3-甲氧基苯乙酮的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010162591.4
• 申請日: 2010-04-10
• 公開（公告）號: CN101921183A
• 公開（公告）日: 2010-12-22
• 發(fā)明（設計）人: 高輝;鐘靜芬;時惠麟
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業(yè)股份有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: C07C49/84
• 分類號: C07C49/84;C07C45/54
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技術領域

本發(fā)明設及一種重要的醫(yī)藥中間體，4-羥基-3-甲氧基苯乙酮的制備方法。

技術背景

文獻J.C.S(1908)1520-1524報道，由香草醛為起始原料，經過酚羥基上苯甲酰基保護，與Grignard試劑反應，生成對-α-羥乙基鄰甲氧基苯酚酯，經重鉻酸鉀在強酸條件下氧化生成苯甲酰基保護的4-羥基-3-甲氧基苯乙酮，再在酸性條件下脫保護，得到4-羥基-3-甲氧基苯乙酮。此方法路線較長，經過上保護基、脫保護基，使總收率變低，不到36％。具體反應式如下：

文獻J.C.S(1930)280-291報道，在2-甲氧基酚中，加入熱的氯化鋅的冰醋酸溶液，直接反應得到4-羥基-3-甲氧基苯乙酮。后處理時，需蒸除大量的冰醋酸，對環(huán)境污染較大，收率非常低，只有4％。具體反應式如下：

文獻J.Pharm.Soc.Japan(1954)836-9報道，2-甲氧基酚與乙酸在多聚?磷酸的存在下反應生成4-羥基-3-甲氧基苯乙酮，收率為36％。具體反應式如下：

文獻Indian?Journal?of?Chemistry(1987)587-588報道，由羥基上乙酰化的香草醛為起始原料，經過與Grignard試劑反應生成對-α-羥乙基鄰甲氧基苯酚，再經過DDQ氧化得到4-羥基-3-甲氧基苯乙酮。此反應有一定的危險，氧化劑DDQ價格比較貴，且原料需自己制備，延長了反應路線，使收率降低。具體反應式如下：

文獻J.M.C?1987，30，383-388報道，由乙酰愈創(chuàng)木酚為起始原料，在三氯化鋁催化下發(fā)生Fries重排，得到一定比例的對位產物。J.Am.Chem.Soc.56，2107-8(1934)，精細化工14，50-2(1997)中也有報道。三氯化鋁作為金屬催化劑，反應處理困難，產生三廢多，污染環(huán)境，且此類反應的轉化率不高。具體反應式如下：

發(fā)明內容

針對可以經濟可行方式，大規(guī)模實施的用于制備藥物中間體的方法的需求背景，上述所述的方法都不能令人滿意。因此，本發(fā)明的目的是4-羥基-3-甲氧基苯乙酮的大規(guī)模生產，本發(fā)明提供了一種可以減少反應步驟，提高反應收率，降?低生產成本，實現(xiàn)工業(yè)化生產的方法。

本發(fā)明的技術方案：

Fries重排反應具有100％的原子經濟性，有利于原料資源的充分利用和從源頭上消除污染，這是實現(xiàn)綠色化工的一條有效途徑。Fries重排反應的主要問題是轉化率低，通過換用不同的催化劑，使其總轉化率增加，從而提高收率。通過實驗選用不同的催化劑比例使其收率達到最高。而通過多次實驗表明，甲磺酸較其他酸催化劑有諸多優(yōu)點，是一種易得、且可以重復使用的催化劑。因此本發(fā)明選用甲磺酸用作溶劑兼催化劑，乙酰愈創(chuàng)木酚作為起始原料，進行Fries重排反應，以得到對位重排產物4-羥基-3-甲氧基苯乙酮。具體反應式如下：

本發(fā)明通過將乙酰愈創(chuàng)木酚加入甲磺酸中，在一定溫度、時間下進行Fries重排，反應合成4-羥基-3-甲氧基苯乙酮。在該反應中可以選擇加入催化劑量的五氧化二磷，或者不加。

上述乙酰愈創(chuàng)木酚和甲磺酸的比例為1∶5-1∶12。

發(fā)明采用20-120℃的反應溫度，優(yōu)選40-60℃。

此反應需要在無水的條件下進行，以防止原料在酸性條件下水解。

此反應的加熱時間應嚴格控制，反應加熱時間為0.5-1個小時。

本發(fā)明的原料乙酰愈創(chuàng)木酚可以由2-甲氧基酚與對應的酸酐酯化制得。

綜上所述，本發(fā)明反應步驟少，反應溫和，溶劑甲磺酸可以回收，既減少了對環(huán)境的污染也節(jié)約了反應成本，反應收率可提高到70％以上，非常適合大規(guī)模的工業(yè)化生產。

具體實施例

實施例1：乙酰愈創(chuàng)木酚的制備

將2-甲氧基酚62g(0.55mol)加入到反應瓶中，攪拌、加熱至120℃，滴加?酸酐61g(0.60mol)，保溫反應3h，停止加熱，自然降溫，加入氯仿25ml，水25ml，攪拌1h，移至分液漏斗分離有機層，水層用氯仿25ml提取，合并有機層，用水25ml洗，飽和食鹽水25ml洗，無水硫酸鈉干燥，80℃水泵減壓濃縮，得微黃色液體，恒重：83.6g，收率：91.5％。

MS：M+1峰：167.07，M+Na峰：189.06

實施例2：4-羥基-3-甲氧基苯乙酮的制備