[發明專利]離子液體拆分莪術醇環氧手性異構體的方法

無效

• 申請號: 201010162540.1
• 申請日: 2010-04-29
• 公開（公告）號: CN101851246A
• 公開（公告）日: 2010-10-06
• 發明（設計）人: 郭平;姚其正;楊樹林;李校堃;葉發青;劉劍敏
• 申請（專利權）人: 溫州醫學院
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20;C07B57/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于手性化合物化學分離技術領域，是涉及一種有機手性化合物的新拆分方法，即一種拆分莪術醇環氧手性異構體的方法，同樣也適用于其它手性環氧化合物的拆分。

背景技術

具有光學活性的莪術醇環氧化消旋化體E是一種白色結晶粉末，無味，不溶于水，易溶于乙醇、氯仿等有機溶劑，熔點147-150℃，其結構式如圖1，消旋化體E為兩種對映體E1和E2的混合物。

莪術醇環氧化合物是傳統中藥莪術的有效成分莪術醇的環氧衍生物。近年來，隨著莪術醇類抗腫瘤、抗病毒藥物研究的深入，促進了光學純的莪術醇衍生物的研究和增加了對它們的需求，光學純莪術醇環氧化合物是進一步合成莪術醇系列衍生物的重要中間體。

光學純莪術醇環氧化合物目前和未來的發展目標是作為藥物或醫藥的中間體。莪術醇體內抗腫瘤實驗表明莪術醇對艾氏腹水癌EAC、肝癌HepA、肉瘤S-180在體內的增殖具有明顯抑制作用，可明顯延長荷瘤小鼠的生存時間，莪術醇也曾采用局部瘤體注射給藥方式，在臨床上治療宮頸癌獲得了良好的療效。莪術醇由于水溶性極小限制了其在醫藥領域的應用，然而，一些莪術醇衍生物顯示具有更強的抗腫瘤抗病毒活性[中國發明專利，CN200510045773.2，一種莪術醇的微生物轉化產物及其用途和制備方法，沈陽藥科大學]，以光學純莪術醇環氧化合物為中間體合成的莪術醇手性衍生物，經生物活性測試也顯示具有更好的抗腫瘤活性。

目前，單一光學純莪術醇環氧化合物E1和E2(見圖2與圖3)已有人分別利用微生物環氧化莪術醇制得，它們常分別以柱層析法分離得到[張卉.莪術醇的微生物轉化及大鼠體內代謝產物研究[D]，沈陽藥科大學，2005]，但柱層析方法費時費力收率低，該方法只適合實驗室規模的制備，不適合大規模生產。

用化學方法卻很易將莪術醇經過氧酸，如間-氯過氧苯甲酸(m-CPBA)的氧化而得到莪術醇環氧化合物消旋化體E，即兩種對映體E1和E2的混合物(見下圖式)，可大量制備。

對于消旋化體的拆分，一般地常規使用的光學純手性化合物作拆分劑，本發明專利的特征在于，以離子液體為拆分劑，無需常規使用的光學純手性化合物作拆分劑，對環氧化而得到莪術醇環氧化消旋化體E進行拆分。到目前為止，采用離子液體作拆分劑，分別獲取光學純莪術醇環氧化對映體E1和E2的方法未見文獻報道。

發明內容

1、發明目的

本發明的目的是提供一種、成本低，后處理容易，適合規模生產光學純莪術醇環氧化單一對映體的有效拆分新方法。本發明的另一目的在于：不使用常規的光學純手性化合物作拆分劑，以離于液體為拆分劑，對環氧化而得到莪術醇環氧化消旋化體E進行拆分。

2、技術方案

一種光學純莪術醇環氧化消旋化體的拆分方法，其特征在于它是以離子液體為拆分劑，其拆分步驟如下：

(1)將莪術醇環氧化合物E用有機溶劑溶解，攪拌下分散到離子液體中，加熱蒸除、回收有機溶劑，冷卻24小時后，可過濾分離得到一種光學純的莪術醇環氧化合物對映體E1與離子液體形成的復合固態物；

(2)取上述復合物用有機溶劑溶解，用少量乙醇水溶液洗滌1-3次，殘存的有機溶液用無水硫酸鈉干燥后濃縮得到光學純的對映體莪術醇環氧化合物E1，其結構如圖2；

(3)在上述(1)中濾得的離子液體的濾液中加入乙醇水溶液，煮沸30分鐘后，用有機溶劑萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮得到粗品，粗品再重結晶可得光學純的對映體莪術醇環氧化合物E2，其結構如圖3。

拆分消旋化體莪術醇環氧化合物E的過程與方法，其特征在于，所述溶解消旋化體E的有機溶劑包括：二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、環己烷、丙酮等，或這些溶劑的任意比例混合液；其中，較佳的有機溶劑為：二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、環己烷等，或這些溶劑的任意比例混合液。

拆分消旋化體莪術醇環氧化合物E的過程與方法，其特征在于，所述拆分消旋化體E的親水性離子液體包括：陰離子為四氟化硼或六氟化磷的季銨鹽型離子液體，如[Bmim]BF₄(1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸季銨鹽)和[Bmim]PF₆(1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸季銨鹽)。