[發明專利]利用空氣氧化比卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯胺新工藝

有效

• 申請號: 201010161337.2
• 申請日: 2010-04-28
• 公開（公告）號: CN101817768A
• 公開（公告）日: 2010-09-01
• 發明（設計）人: 顧華平;鄭飛
• 申請（專利權）人: 寧波人健醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07C317/46
• 分類號: C07C317/46;C07C315/02
• 代理公司: 寧波天一專利代理有限公司 33207
• 代理人: 劉賽云

技術領域

本發明涉及一種抗腫瘤藥物比卡魯胺的制備工藝，尤其涉及一種利用空氣氧化比卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯胺工藝。

背景技術

比卡魯胺(Bicalutamide)作為非甾體抗雄性激素化合物，能反饋抑制垂體前葉分泌促性腺，可減少雄性激素的產生卻幾乎無雄性激素活性。比卡魯胺是由英國Astra?Zeneca公司研發成功，1995年首次在英國上市。本藥用于治療前列腺癌，它是應用最為廣泛的抗雄性激素藥物。目前前列腺癌在全世界范圍內發病率較高，是男性第二大致死的惡性腫瘤。抑制體內雄激素的含量水平，是治療前列腺癌的常用方法。比卡魯胺由于其藥效強，給藥方便，副作用少，因而應用于前列腺癌的治療并受到人們的廣泛關注。

比卡魯胺由比卡魯胺硫醚中間體氧化制成，比卡魯胺硫醚中間體的化學名稱為N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羥基丙酰胺，其化學結構式如下：

比卡魯胺的化學名稱為(±)N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基-2-羥基丙酰胺，英文名稱為(±)N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-propanamide。比卡魯胺的化學結構式如下：

文獻報道的比卡魯胺的合成方法很多，主要是由4-氰基-3-三氟甲基苯胺與2-甲基丙烯酰氯縮合成酰胺，再經氧化得環氧化物，開環與4-氟苯硫酚得到比卡魯胺重要的硫醚中間體，進而氧化得比卡魯胺。

合成路線(Howard?Tucker?J.Med.Chem.1988，31，954-959；Howard?TuckerUSP?463605)如下：

左旋比卡魯胺的生理活性要比右旋的異構體強60倍，因此不對稱合成左旋異構體尤為重要。文獻報道了左旋比卡魯胺的合成方法。由D-脯氨酸與2-甲基丙烯酰氯縮合成酰胺，NBS溴化，酸化開環后與4-氰基-3-三氟甲基苯胺得酰胺，再與4-氟苯硫酚生成硫醚中間體，最后經氧化得到左旋比卡魯胺。合成路線(Leonid?Kirkovsky.et?al.J.Med.Chem.2000，43，581-590)如下：

這兩條路線中，羧酸與氨基生成酰胺的反應時用到氯化亞砜，反應條件苛刻，副反應多，收率低。在合成環氧化物中間體和比卡魯胺時，都用到了價格昂貴的m-CPBA，產生大量的固體廢棄物間氯苯甲酸，環境污染大，對生產成本也是個考驗。

化合物比卡魯胺硫醚中間體是合成比卡魯胺的重要中間體，其氧化生成比卡魯胺的過程，眾多的文獻和專利都有報道。

主要是采用過氧化物，如m-CPBA(US2004/176638A1)、過氧化氫(CN1458146A，WO2009/087666)、過氧酸(WO2007/039127A1，US2008/0177109A1)、KMnO₄(US2007/0149800A1，WO2007/013094A2)。前已敘述用m-CPBA成本過高，環境污染的缺點。用過氧化氫往往只能氧化到亞砜，要氧化到砜還需加入金屬催化劑。專利WO2009/087666中以乙酸乙酯作溶劑，用H₂O₂氧化成環氧化物中間體，催化劑為甲磺酸(CH₃SO₃H)和鎢酸鈉(Na₂WO₄)。根據化學原料藥的相關指導原則(ICH)中規定，此類方法都存在重金屬鎢的殘留問題需要解決。過氧酸具有爆炸危險，也有很強的腐蝕作用，對生產設備和操作人員的要求都很高。高錳酸鉀氧化時同樣存在重金屬殘留以及氧化操作時易出現危險失控的問題。此類氧化劑在氧化時后處理也復雜，生產成本相對要高。

發明內容

本發明的目的在于避免現有技術的缺陷而提供一種降低生產成本，減少環境污染，便于操作，過程安全，易于工業化生產的利用空氣氧化比卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯胺工藝。

本發明的目的通過以下技術方案實現：