[發明專利]一種喹諾酮主環化合物的合成方法

有效

• 申請號: 201010160812.4
• 申請日: 2010-04-30
• 公開（公告）號: CN101838238A
• 公開（公告）日: 2010-09-22
• 發明（設計）人: 章鵬飛;顧海寧;李小玲
• 申請（專利權）人: 杭州廣林生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D215/56
• 分類號: C07D215/56;C07D498/06;C07D513/06
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

(一)技術領域

本發明涉及一類抗菌藥物喹諾酮的關鍵中間體，即喹諾酮主環化合物的合成方法。

(二)背景技術

喹諾酮是一類化學合成抗菌藥物，自問世以來一直發展迅速，由于其具有抗菌譜廣、抗菌活性強、給藥方便、不良反應小、與其他抗生素無交叉耐藥性等優點而成為臨床聯合用藥的首選，用量已超過頭孢類抗生素，成為第一大抗菌用藥。

喹諾酮類藥物已成為當前人們競相研發的熱點，已有不少文獻報道了喹諾酮主環化合物的合成，但所報道的合成方法都存在著步驟較長、收率不高、三廢產生量較大等不足之處。目前，國內普遍采用的合成工藝是以鄰鹵芳酰氯為起始原料，經胺化等反應制得α-取代芳酰基-β-二甲氨基丙烯酸酯，再經胺交換、環合反應制得喹諾酮主環化合物，以左氧氟沙星主環化合物為例，工藝如下：

該工藝最主要的缺點是：1)胺交換反應存在著反應平衡關系，反應不完全；2)胺交換時產生的二甲胺的處理極其困難，常規的方法是用鹽酸使二甲胺變成二甲胺鹽酸鹽水溶液分離出來，但該溶液中的二甲胺幾乎不能被生化池中的細菌降解；另一方法是去除水份使其成為二甲胺鹽酸鹽固體，由于純度不高，沒有進一步的利用價值，因此最終仍然會成為不能被降解的、對環境影響極大的胺氮污染物。

本發明既是在此背景下，進一步對喹諾酮類藥物關鍵中間體的合成方法進行研究，采用循環利用原料的方法制備得到喹諾酮主環化合物，是一種收率高、三廢排放少的綠色合成方法。

(三)發明內容

本發明要解決的技術問題是把現有喹諾酮主環化合物制備中胺交換產生的二甲胺進行回收再循環利用制備得到喹諾酮主環化合物。

為達到發明目的本發明采用的技術方案是：

一種如式(I)所示的喹諾酮主環化合物的合成方法，所述方法包括以下步驟：(1)式(II)所示的α-取代芳酰基-β-二甲氨基丙烯酸酯與式(A)所示的胺類化合物在有機溶劑中進行胺交換反應，并通入CO₂與副產物二甲胺反應，反應結束后反應液蒸餾回收如式(B)所示的二甲胺絡合物得到剩余母液，(2)剩余母液與縛酸劑1進行環合反應，反應結束后反應產物分離處理制得如式(I)所示的喹諾酮主環化合物；

式(I)、式(II)或式(A)中：R₁為H或C₁～C₄的烷基，優選為甲基或乙基；R₂為H、鹵素或硝基，優選為H、F、Cl或硝基；R₃為鹵素，優選為F或Cl；R₄為鹵素、硝基、氨基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、2-甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、3，5-二甲基哌嗪基、1-取代環丙烷基、吡咯基、3-氨基吡咯基或甲基吡咯基，優選為F、Cl、N-甲基哌嗪基、2-甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、3，5-二甲基哌嗪基或1-取代環丙烷基；Z為N或C-R₅，其中R₅為H、羥基、甲基、甲氧基、鹵素、硝基或氰基，優選為H、F、Cl、甲基、甲氧基、硝基或氰基；R₆為C₁～C₄的烷基、C₃～C₆的環烷基、2-氟代乙基、氟代環丙基、苯基或鹵代苯基，所述的鹵代苯基為F、Cl、Br或I取代的苯基，R₆優選為乙基、環丙基、異丙基、2-氟代乙基、氟代環丙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基；

式(II)中，X為鹵素，優選為F或Cl；所述縛酸劑1為無機堿性物質或有機堿性物質；

所述的鹵素為F、Cl、Br或I。

所述的縛酸劑1為為無機堿性物質或有機堿性物質，優選為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、三乙胺或三乙烯二胺，更優選為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。

本發明所述α-取代芳酰基-β-二甲氨基丙烯酸酯、式(A)所示的胺類化合物、縛酸劑1的物質的量之比為1∶1～4∶1～10，優選1∶1～2∶1～2；所述通入CO₂，控制反應壓力為1～8atm。

本發明所述有機溶劑為二甲基亞砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、苯、甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、丙腈、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，優選為甲苯、苯、DMSO或DMF。