[發明專利]一種(S)-脯氨酰胺類衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201010160111.0
• 申請日: 2010-04-30
• 公開（公告）號: CN101845011A
• 公開（公告）日: 2010-09-29
• 發明（設計）人: 俞傳明;施湘君;蘇為科;鄭飛
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16;C07D405/12;C07D401/12;B01J31/02;C07C205/45;C07C201/12
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

(一)技術領域

本發明涉及一類新型一種(S)-脯氨酰胺類衍生物手性催化劑及其制備方法，以及在不對稱有機合成反應中的應用

(二)技術背景

生命活動必需的生物大分子，如蛋白質、多糖、核酸和酶等，幾乎全部具有手性，這些大分子在體內往往具有重要的生理功能。目前所用的藥物有機小分子，很大一部分具有手性，它們的藥理作用是通過與體內大分子之間的嚴格手性匹配與分子識別而實現的。因此不對稱合成就起到相當重要作用，而在不對稱合成過程中的關鍵在于手性催化劑。當前以脯氨酸為起始原料的設計出一系列優秀的有機小分子手性催化劑得到了很好的效果，特別脯氨酰胺類衍生物(IX)在羥醛縮合反應、Michael加成反應、環氧化反應、Mannich反應、周環反應及其在domino反應等反應中都得到了廣泛的應用(Tetrahedron：Asymmetry?17(2006)2108-2119，Chirality?22(2010)173-181)。這些催化劑基本是通過脯氨酸與氨基化合物進行?；?Chirality?22(2010)173-181)。而脯氨酰胺類衍生物手性催化劑的催化功能功能很大關鍵在于脯氨酸修飾側鏈的空間位阻和氫鍵的作用。而本發明則是提供制備一種新型的脯氨酰胺類衍生物手性催化劑能很好的達到修飾脯氨酸衍生物催化功能。

(三)發明內容

本發明的目的在于，提供一類新型脯氨酰胺類衍生物手性催化劑，并提供制備方法。

本發明采用的技術方案如下：

一種如式(I)所示的(S)-脯氨酰胺類衍生物：

式(I)中，R為C1～C5的烷基、苯基、鹵代苯基、硝基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、吡啶基或呋喃基。

所述的如式(I)所示的(S)-脯氨酰胺類衍生物的制備方法為：式(III)所示的β-萘酚、式(II)所示的(S)-Cbz-脯氨酰胺、式(IV)所示的醛類化合物，在有機溶劑中，以路易斯酸為催化劑，經過三組分Mannich反應，反應結束后反應液經分離得到如式(V)所示的中間體，如式(V)所示的中間體以鈀碳為催化劑與氫氣在反應溶劑中進行催化加氫反應，所述的反應溶劑為甲醇或乙醇中，反應后過濾除去鈀碳，蒸除反應溶劑即制得如式(I)所示的(S)-脯氨酰胺類衍生物。

式(IV)或式(V)中，R為C1～C5的烷基、苯基、鹵代苯基、硝基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、吡啶基或呋喃基；

式(II)或式(V)中，Cbz為芐氧羰基，如式(X)所示：

所述制備方法的反應方程式如下式：

本發明所述的制備方法中，所述三組分Mannich反應在25～60℃溫度下進行反應，TLC點板跟蹤，通常反應時間為30～72小時，反應結束后，反應液經分離制得如式(V)所示的中間體。

本發明所述方法中，所述的式(III)所示的β-萘酚、式(II)所示的(S)-Cbz-脯氨酰胺、式(IV)所示的醛類化合物的物質的量比為1∶1∶1～1.3。

本發明所述方法中，所述的路易斯酸為下列之一：對甲苯磺酸、三氟甲磺酸鐿、三氟甲磺酸銅或三氟甲磺酸鋅。

本發明所述方法中，所述的路易斯酸物質的量為式(III)所示的β-萘酚的物質的量的10％-30％。

本發明所述方法中，所述有機溶劑為下列之一：1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿或甲苯。

所述有機溶劑的用量以如式(III)所示的β-萘酚的物質的量計為1～3ml/mmol。

本發明所述方法中，所述反應液分離方法為：反應結束后，反應液進行柱層析分離，以石油醚、乙酸乙酯體積比為2∶1的混合液為洗脫劑，TLC跟蹤收集Rf值為0.18～0.22的洗脫液，收集得到的洗脫液減壓除去洗脫劑，得到如式(V)所示的中間體。

本發明所述方法中，以鈀碳為催化劑與氫氣進行催化加氫反應的方法是本領域技術人員公知，通常所用鈀碳的負載量為10wt％，所述鈀碳的質量用量為如式(V)所示的中間體的10～20wt％，所述催化加氫反應在反應溶劑甲醇或者乙醇中，0.1MPa、20～25℃溫度條件下反應5小時，反應結束后過濾除去鈀碳，蒸除反應溶劑甲醇或乙醇，即制得如式(I)所示的(S)-脯氨酰胺類衍生物；所述反應溶劑甲醇或者乙醇的用量以如式(V)所示的中間體的質量計為4～10mL/g。