[發明專利]一種棕色脂肪組織靶向性多肽及其應用

無效

• 申請號: 201010159916.3
• 申請日: 2010-04-23
• 公開（公告）號: CN102120755A
• 公開（公告）日: 2011-07-13
• 發明（設計）人: 丁國憲;劉娟
• 申請（專利權）人: 江蘇省人民醫院
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K47/42
• 代理公司: 北京法思騰知識產權代理有限公司 11318
• 代理人: 高宇;楊小蓉

技術領域

本發明涉及生物醫學技術領域，具體地涉及一種棕色脂肪組織靶向性多肽及其應用。

背景技術

隨著社會經濟的發展、人們生活方式的改變，肥胖已成為全球流行性疾病，進而造成肥胖相關疾病(II型糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等)的發生率和病死率也急劇上升，這給目前我國社會帶來了沉重的社會負擔和經濟負擔。因此，新型肥胖治療手段的研發顯得尤為重要。

肥胖主要表現為白色脂肪組織的過度生成和堆積，而既往國內外的大量研究結果的已表明，白色脂肪(包括皮下/內臟脂肪)增多是機體代謝紊亂發生最關鍵的因素。既往觀點認為，棕色脂肪作為一種非顫栗性產熱器官僅存在于新生兒和嬰幼兒體內，隨著年齡的增長棕色脂肪逐漸消退。而近年來隨著PET-CT技術的應用，國內外臨床研究均報道發現成年人體內仍然存在著少量的棕色脂肪，主要散在分布于頸部、鎖骨上、胸部縱隔內、胸椎旁等區域。而進一步對棕色脂肪的研究發現，棕色脂肪不僅僅是一個產熱器官，其對機體的能量代謝的平衡也起著關鍵作用，棕色脂肪的數量或者活性的增強可以有效抵抗肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗等代謝紊亂狀態，有效地增加棕色脂肪能夠增加能量的消耗，減少白色脂肪蓄積，減輕體重、改善代謝。因此，目前棕色脂肪成為治療肥胖、機體代謝紊亂的新靶點。

然而，棕色脂肪在成年人體內的分布很少，能夠明顯增強和促進棕色脂肪活性的物質主要為兒茶酚胺類藥物，如去甲腎上腺素。但是作為一種常見的臨床用藥，去甲腎上腺素會對心血管循環系統、呼吸系統、消化系統都造成非常廣泛的影響，并有可能造成嚴重心律失常發生的不良后果，在臨床上主要用于循環衰竭的重癥患者急救使用。全身性的使用去甲腎上腺素以增強棕色脂肪的作用勢必會帶來其他重要臟器的嚴重副作用，其帶來的弊端將遠遠大于增強棕色脂肪活性所帶來的益處。另外一種可以增強棕色脂肪活性的藥物為甲狀腺激素，然而同樣的，全身性的使用甲狀腺激素必然會人為地造成機體甲狀腺激素功能亢進，從而對全身各個系統，包括基本代謝功能、心血管系統、消化系統、血液系統、骨骼肌肉系統等，都造成非常不良的影響和后果。因此如何增強棕色脂肪作用的最大難點就在于尋找出適合的靶向載體，能夠靶向性地運送治療性的物質到達棕色脂肪組織，使得藥物能夠僅僅作用于棕色脂肪組織，卻對其他臟器不造成影響。迄今為止國內外尚未報道過這種棕色脂肪組織靶向性治療的載體。

發明內容

本發明的目的是提供一種棕色脂肪組織靶向性多肽。

本發明的再一目的是提供上述性多肽作為棕色脂肪組織靶向性藥物載體的應用。

2004年，著名的科學雜志“Nature?Medcine”報道發現一多肽能特異性地和白色脂肪組織血管的內皮細胞受體結合，其氨基酸序列為CKGGRAKDC。并且進一步的研究還證實該多肽可以與具有生物藥理活性的物質相連接，使藥物靶向到達白色脂肪組織，發揮藥理學效應，從而達到靶向治療的目的。本發明的發明人對上述多肽進行修飾，進而驗證其靶向性，獲得了本發明的棕色脂肪組織靶向性多肽。

根據本發明的棕色脂肪組織靶向性多肽是在多肽CKGGRAKDC的C末端連接氨基：CKGGRAKDC-NH₂。

本發明的棕色脂肪組織靶向性多肽可以用于攜帶具有不同分子量大小的治療性藥物進入棕色脂肪組織中。

本發明的具有棕色脂肪組織特性親和性的多肽能夠攜帶具有不同分子量大小的治療性藥物進入棕色脂肪組織中，具有作為治療肥胖、機體代謝紊亂的特異性載體的潛在科研及臨床應用價值。此外，該多肽僅僅含有9個氨基酸殘基，合成容易，空間位置變化相對較小，易于對多肽進行質量監控，使用方面。本發明填補了棕色脂肪組織靶向物質的國內外空白，不僅能夠積極推動棕色脂肪的科研進展，并且為肥胖、代謝性紊亂疾病的治療拓展出新的方向。

附圖說明

圖1是本發明的多肽在C57BL/6J小鼠體內的組織親和性結果(100×圖)。

具體實施方式

實施例1

取四周齡的C57BL/6J雄性小鼠，將標記綠色熒光FITC的多肽10ul(溶液濃度為1mM)通過小鼠尾靜脈注射入小鼠體內，10min后斷頸處死小鼠，取新鮮組織(白色脂肪組織、棕色脂肪組織、肌肉組織、肝臟組織)，立即避光石蠟包埋、切片，于激光共聚焦顯微鏡下直接觀察熒光，結果顯示僅在棕色脂肪的毛細血管網中FITC標記的綠色熒光表達最明顯，提示該多肽的確可以靶向到棕色脂肪組織(結果如圖1所示)。

序列表

<110>江蘇省人民醫院

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