[發明專利]一種靶向至棕色脂肪組織治療肥胖的新型靶向藥物

無效

• 申請號: 201010159909.3
• 申請日: 2010-04-23
• 公開（公告）號: CN102120034A
• 公開（公告）日: 2011-07-13
• 發明（設計）人: 丁國憲;鐘毅;劉娟
• 申請（專利權）人: 江蘇省人民醫院
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/496;A61P3/04;A61K47/42
• 代理公司: 北京法思騰知識產權代理有限公司 11318
• 代理人: 高宇;楊小蓉

技術領域

本發明涉及生物醫學技術領域，具體地涉及一種靶向至棕色脂肪組織治療肥胖的新型靶向藥物。

背景技術

隨著社會經濟的發展，肥胖已成為世界關注的熱點問題。隨著肥胖發病率的增高，肥胖相關的疾病也相應增加，包括2型糖尿病、高血壓、脂質代謝紊亂等，從而導致心腦血管疾病的顯著增加。

目前研究發現，機體含有兩種脂肪形式：白色脂肪(white?adipose?tissue，WAT)和棕色脂肪(brown?adipose?tissue，BAT)。白色脂肪是體內能量貯存的形式，攝入的能量越多白色脂肪的體積和數量越多；相反，棕色脂肪細胞中富含大量的線粒體，通過線粒體的氧化磷酸化作用將脂質顆粒中的游離脂肪酸氧化，并以熱量的形式散發，消耗能量。最近研究甚至發現，僅僅只需要50g的棕色脂肪作用就足夠消耗人體每日攝入熱卡總量的20％。因此，棕色脂肪的主要功能是燃燒脂肪，促進能量的消耗。

肥胖是由于機體能量攝取增加和/或能量消耗減少所導致，增加能量的消耗就可以有效減少白色脂肪的蓄積。因此，棕色脂肪作為有效的消耗能量的組織在肥胖中起著關鍵的作用。

既往的觀點認為棕色脂肪作為非戰栗性產熱的主要器官僅僅在新生兒和嬰幼兒體內具有，隨著年齡增加棕色脂肪逐漸消退。但是，2009年N?Engl?J?Med卻發表了系列文章證實，健康成人體內其實仍然存在散在的棕色脂肪組織，PET-CT掃描時呈現較高的代謝影，主要位于頸部、鎖骨上、脊椎旁以及縱隔等部位。最近Saito等人甚至用穿刺活檢的方法取出成人的鎖骨上脂肪組織，檢測關鍵功能基因、進行免疫組化分析，結果證實成人鎖骨上PET-CT掃描增強的脂肪組織的確是特異性的棕色脂肪組織。不僅如此，進一步的研究還發現，棕色脂肪組織在受到寒冷環境的刺激后PET-CT掃描顯示其代謝會顯著性地增強，提示棕色脂肪在成人體內仍然發揮著耗能、產熱、御寒的基本功能。

因此，目前充足的證據都證實成人體內仍然存在具有功能的棕色脂肪組織，對機體的能量平衡發揮著重要的作用。

Katrine等人對一種特殊的代謝綜合征抵抗的小鼠(129S6/SvEvTac)研究發現，正是由于小鼠的骨骼肌肌束中存在大量異位的棕色脂肪細胞，才表現為對高脂飲食誘導的肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗等代謝紊亂狀態產生抵抗。而當小鼠Jhdm2a(一種特異的脫甲基酶)基因敲除致使棕色脂肪作用缺失時，雖然其攝食并沒有增加，但仍然因為組織耗氧量降低和甘油釋放的減少導致了肥胖和高脂血癥的產生。

對人體的研究也同樣發現類似的結果，成人體內棕色脂肪的含量與體重指數(BMI)、總脂肪含量以及內臟脂肪含量呈明顯負相關，棕色脂肪含量越少肥胖程度越嚴重。不僅如此，最新研究甚至發現，成人體內63g的棕色脂肪組織每年能消耗高達4kg的白色脂肪組織。

因而，棕色脂肪是維持機體能量平衡的關鍵組織，有效地增強棕色脂肪功能就可以有效增加能量的消耗、減少白色脂肪蓄積，達到治療肥胖的目的。

隨著成人體內證實存在棕色脂肪，棕色脂肪的調控已成為眾學者關注的焦點，尋找促進棕色脂肪活性的因子已成為研究熱點。2002年美國學者Hernandez進行體外研究時發現，使用糖皮質激素(glucocorticoids，GC)作用于棕色脂肪細胞后，其特異性的功能基因水平出現下調。2004年Rodríguez等人也發現，當給予藥物抑制棕色脂肪細胞的GC活性后，其功能基因表達量卻會顯著性地增加。這都提示，GC作用影響棕色脂肪的活性，抑制棕色脂肪組織的GC活性可能反而可以增強棕色脂肪的功能。

而目前研究發現，體內糖皮質激素(glucocorticoids，GC)的作用受局部組織的GC代謝的關鍵酶——11β羥基類固醇脫氫酶1(11β-HSD1)調控，它將無活性的可的松轉化為有活性的氫化可的松，增強局部組織GC的作用，是GC在局部組織的功能放大器。大量的研究已證實，11β-HSD1與肥胖、糖尿病等代謝紊亂性疾病的發生密切相關。

發明內容

本發明的目的是提供一種靶向至棕色脂肪組織治療肥胖的新型靶向藥物。

根據本發明的靶向至棕色脂肪組織治療肥胖的新型靶向藥物，所述藥物由棕色脂肪組織靶向的多肽CKGGRAKDC-NH₂與11β羥基類固醇脫氫酶1抑制劑(11β-HSD1)連接而成，它將靶向作用于棕色脂肪組織，放大棕色脂肪的功能，而對其他臟器和組織沒有親和性或作用，從而達到更加高效地治療肥胖的目的。