[發(fā)明專利]角質(zhì)細(xì)胞生長因子-2在制備防治肺損傷的藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010157909.X
• 申請(qǐng)日: 2010-04-27
• 公開（公告）號(hào): CN101822821A
• 公開（公告）日: 2010-09-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 白春學(xué);宋元林;佘君
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K38/18
• 分類號(hào): A61K38/18;A61P11/00
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司 31001
• 代理人: 翁若瑩

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及角質(zhì)細(xì)胞生長因子-2在制備防治肺損傷的藥物中的應(yīng)用，屬于防治肺損傷 的藥物技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

急性肺損傷(ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是呼吸系統(tǒng)的一種常見危重癥，發(fā)病 率和死亡率均高，嚴(yán)重威脅重癥患者的生命并影響其生存質(zhì)量。流行病學(xué)調(diào)查顯示 ALI/ARDS是臨床常見危重癥。根據(jù)1994年歐美聯(lián)合會(huì)議提出的ALI/ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)，ALI 發(fā)病率為每年18/10萬，ARDS為每年13～23/10萬。2005年的研究顯示，ALI/ARDS發(fā)病 率分別在每年79/10萬和59/10萬。上海市ARDS協(xié)作組調(diào)查結(jié)果表明，上海15家三級(jí)甲 等醫(yī)院2001年3月-2002年2月ARDS死亡率71.8％。提示ALI/ARDS發(fā)病率顯著增高， 甚至可與胸部腫瘤、AIDS、哮喘或心肌梗死等相提并論。

ALI/ARDS是由肺內(nèi)和/或肺外因素所引起的肺部損傷。在嚴(yán)重感染、休克、創(chuàng)傷及燒 傷等非心源性疾病過程中，肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞損傷造成彌漫性肺間質(zhì)及 肺泡水腫，導(dǎo)致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。以肺容積減少、肺順應(yīng)性降低、嚴(yán)重 的通氣/血流比例失調(diào)為病理生理特征，臨床上表現(xiàn)為進(jìn)行性低氧血癥和呼吸窘迫，肺部 影像學(xué)上表現(xiàn)為非均一性的滲出性病變。多種危險(xiǎn)因素可誘發(fā)ALI/ARDS，主要包括直接肺 損傷因素：嚴(yán)重肺部感染，胃內(nèi)容物吸入，肺挫傷，吸入有毒氣體，淹溺、氧中毒等；間 接肺損傷因素：嚴(yán)重感染，嚴(yán)重的非胸部創(chuàng)傷，急性重癥胰腺炎，大量輸血，體外循環(huán)， 彌漫性血管內(nèi)凝血等。甚至在臟器移植、腫瘤并發(fā)癥和全身各臟器病變和/或衰竭也可致 肺部損傷。

ALI/ARDS的基本病理生理改變是肺泡上皮和肺毛細(xì)血管內(nèi)皮通透性增加所致的非心 源性肺水腫。由于肺泡水腫、肺泡塌陷導(dǎo)致嚴(yán)重通氣/血流比例失調(diào)，特別是肺內(nèi)分流明 顯增加，產(chǎn)生嚴(yán)重的低氧血癥。肺血管痙攣和肺微小血栓形成引發(fā)肺動(dòng)脈高壓。ARDS早期 的特征性表現(xiàn)為肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞與肺泡上皮細(xì)胞屏障的通透性增高，肺泡與肺間質(zhì)內(nèi) 積聚大量的水腫液，其中富含蛋白及以中性粒細(xì)胞為主的多種炎癥細(xì)胞。中性粒細(xì)胞黏附 在受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，進(jìn)一步向間質(zhì)和肺泡腔移行，釋放大量促炎介質(zhì)，如炎癥性 細(xì)胞因子、過氧化物、白三烯、蛋白酶、血小板活化因子等，參與中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的肺損 傷。除炎癥細(xì)胞外，肺泡上皮細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞也能產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，從而加劇炎癥 反應(yīng)過程。凝血和纖溶紊亂也參與ARDS的病程，ARDS早期促凝機(jī)制增強(qiáng)，而纖溶過程受 到抑制，引起廣泛血栓形成和纖維蛋白的大量沉積，導(dǎo)致血管堵塞以及微循環(huán)結(jié)構(gòu)受損。 ARDS在病理學(xué)上可見彌漫性肺損傷，透明膜形成及I型肺泡上皮或內(nèi)皮細(xì)胞壞死、水腫， II型肺泡上皮細(xì)胞增生和間質(zhì)纖維化等表現(xiàn)。

一般認(rèn)為，ALI/ARDS具有以下臨床特征：①急性起病，在直接或間接肺損傷后12-48h 內(nèi)發(fā)病；②常規(guī)吸氧后低氧血癥難以糾正；③肺部體征無特異性，急性期雙肺可聞及濕啰 音，或呼吸音減低；④早期病變以間質(zhì)性為主，胸部X線片常無明顯改變。病情進(jìn)展后， 可出現(xiàn)肺內(nèi)實(shí)變，表現(xiàn)為雙肺野普遍密度增高，透亮度減低，肺紋理增多、增粗，可見散 在斑片狀密度增高陰影，即彌漫性肺浸潤影；⑤無心功能不全證據(jù)。目前ALI/ARDS診斷 是沿用1994年歐美聯(lián)席會(huì)議提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①急性起病；②氧合指數(shù) (PaO2/FiO2)≤200mmHg；③正位X線胸片顯示雙肺均有斑片狀陰影；④肺動(dòng)脈嵌頓壓 ≤18mmHg，或無左心房壓力增高的臨床證據(jù)。如PaO2/FiO2≤300mmHg且滿足上述其它標(biāo) 準(zhǔn)，則診斷為ALI。

ALI/ARDS在特種醫(yī)學(xué)，軍事醫(yī)學(xué)，甚至運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)也占有重要地位。尤其是高原性肺部 損傷，也可以是航空、航天、航海、潛水、特殊地理氣候(如極地、冷環(huán)境、熱環(huán)境等) 致肺部損傷。同時(shí)包括核輻射、化學(xué)中毒、生物危害、爆炸與投射物及其他(如激光、振 動(dòng)、電磁輻射、聲損傷等)的肺部損傷，此外還包括運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)、宇宙保障、特殊作業(yè)、人 獸接觸、災(zāi)難意外等致肺部損傷。