[發明專利]有7-(3-氨基-4-肟基)-1-哌啶基取代基的氟喹諾酮及其組合物的應用

有效

• 申請號: 201010156815.0
• 申請日: 2010-04-23
• 公開（公告）號: CN101863876A
• 公開（公告）日: 2010-10-20
• 發明（設計）人: 郭慧元;劉明亮;劉秉全;胡錦生;吳金韋;王哲
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所;浙江司太立制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/4709;A61P31/06
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，涉及一類有7-(3-氨基-4-肟基)-1-哌啶基取代基的氟喹諾酮化合物的新用途。更具體地講，本發明涉及1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(3-氨基-4-甲/乙肟基)哌啶-1-基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或其藥用鹽、水合物及其組合物在治療結核病中的應用。

背景技術

結核病(TB)是由結核分枝桿菌(MTB)引起的嚴重危害人類健康的重大傳染病之一。從20世紀80年代開始，耐藥TB，尤其是耐多藥TB(MDR-TB)的發病率不斷上升以及TB與HIV/AIDS相結合使TB疫情再度上升，成為全球關注的重大公共衛生問題和社會問題。據統計，全球每年有800萬新增TB患者，近300萬人死于結核，近1/3人口攜帶潛伏態結核桿菌，具有潛在的發病危險。遺憾的是，近40余年來幾乎沒有新作用機制的抗TB藥物上市，傳統的抗TB藥物，如鏈霉素、異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等聯合用藥可使85％以上的初治肺結核患者痊愈，但存在治療周期長(大于6個月)且對MDR-TB無效的缺點，同時對潛伏態MTB的作用不強，因此研發抗TB新藥，實現對TB的有效治療與控制迫在眉睫(國外醫藥-抗生素分冊，2009，30(1)：19-24)。

氟喹諾酮類抗菌藥物普遍具有良好的藥動學性質，不良反應較小，適合長期給藥。其中某些品種具有良好的抗結核活性，它們與其他一、二線抗TB藥物之間無交叉耐藥性，且MTB對其耐藥發生率相對較低。世界衛生組織(WHO)于1996年推出的耐藥TB處理指南明確把氟喹諾酮類抗菌藥，如環丙沙星、氧氟沙星和司帕沙星作為二線抗TB藥物，與其他抗TB藥物聯合使用治療MDR-TB及對不能耐受一線抗TB藥物的患者使用(中國新藥雜志，2010，19(3)：190-198)。其中，司帕沙星的抗TB活性最強，但因其存在明顯的光毒性而被嚴格限制使用。隨著環丙沙星和氧氟沙星的廣泛使用，MTB對這兩個品種的耐藥性逐年增加，已引起人們的極大關注。

Hu等研究發現，新氟喹諾酮類抗菌藥莫西沙星的體外抗結核活性明顯優于環丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星，它不僅對生長緩慢的MTB具有明確的殺菌活性，而且對耐受高濃度利福平的持留菌也表現出有效的殺滅活性(Antimicrob?AgentsChemother，2003，47(2)：653-657)。小鼠感染MTB模型的研究結果表明，用莫西沙星替代標準治療方案中的異煙肼，其療程可由6個月縮短至4個月(Am?J?Respir?Crit?CareMed，2006，174(1)：94-101)。

式(I)所示的化合物是由中國醫學科學院醫藥生物技術研究所研究發現的具有優秀廣譜抗菌活性的化合物，化學名為1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(3-氨基-4-甲/乙肟基)哌啶-1-基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(CN：200710145608.3)。

本發明人首次評價了式(I)所示的化合物或其藥用鹽、水合物對包括臨床分離株在內的結核分枝桿菌的抗菌活性。最終發現，其具有意想不到的強抗分枝桿菌活性，與現有臨床用一線抗結核藥物(如利福平)、二線抗結核氟喹諾酮類藥物(如環丙沙星等)相比，具有更加優越的抗結核分枝桿菌活性。

發明內容

本發明的目的是提供式(I)所示的化合物或其藥用鹽、水合物的一種新的治療用途，特別是其作為活性成分的藥物組合物在治療結核病中的應用。藥物組合物含有的式(I)所示的化合物或其藥用鹽、水合物在組合物中的重量比為0.1～99.9％，藥物可接受的載體在組合物中的重量比為0.1～99.9％。藥物組合物以適合藥用的制劑形式存在。藥用的制劑為片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、緩釋片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、緩釋膠囊劑、散劑。

本發明的藥物組合物，作為制劑形式，每劑中含有的式(I)所示的化合物或其藥用鹽、水合物的有效量為0.1～1000mg，所述每劑指的是，每一制劑單位，如片劑的每片，膠囊的每粒，也可指每次服用劑量，如每次服用100mg。

本發明的藥物組合物在制備成粉劑、片劑、可分散粉劑、膠囊、扁囊劑形式的固體藥物制劑時，可使用固體載體。可使用的固體載體優選為選自稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、膨脹劑等中的一種或多種物質，或可為包封物質。適宜的固體載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、可可脂等。由于它們易于給藥，片劑，粉劑、扁囊劑和膠囊等代表最有利的口服固體制劑。