[發明專利]硫代紫杉烷類衍生物新用途

有效

• 申請號: 201010156619.3
• 申請日: 2010-04-27
• 公開（公告）號: CN101838250A
• 公開（公告）日: 2010-09-22
• 發明（設計）人: 孫遜;陸洪福;章思及;昌軍;謝晨;林國強;檀愛民
• 申請（專利權）人: 江蘇先聲藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14;A61K31/337;A61P31/20;A61P1/16
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技術領域

本發明屬于藥物化學和醫藥技術領域，具體涉及一種硫代紫杉烷類衍生物的用途。

背景技術

據世界衛生組織資料顯示，目前全球患乙肝的人超過3億，其中25％的患者面臨肝硬化及肝癌的威脅。我國是乙肝病毒感染的高發區，乙肝表面抗原(HBsAg)攜帶率為10％，慢性乙肝病人約3000萬，此類患者病情遷延不愈，部分可發展為肝硬化和肝癌，對人類健康危害極大。接種乙肝疫苗預防乙肝是最有效的措施，但一旦發病則必須積極的治療。

目前國內公認的治療乙肝的療法是綜合治療，具體為：1)清除病毒，祛病毒是乙肝的根本治療措施，只有清除病毒，病根才能去，亦即中醫所說的“治本”。近年國內外公認的抗乙肝病毒有效藥物是干擾素，但用后HBV-DNA轉陰率僅30～50％，停藥后易反跳。新近研究發現，安體維康、拉米夫定、法昔洛韋、華蟾素有抗HBV作用，幾種藥物聯用可使療效持久。但長期服用拉米夫定治療引起乙型肝炎病毒變異；2)調，調整免疫，提高T細胞功能也是治療乙肝的有效措施。常用的免疫調整藥物有DNA疫苗、基因佐劑、日達仙、胸腺肽、白介素多糖、靈芝胺多糖、左旋咪唑(涂布劑)等，這類藥物常和抗病毒藥聯合應用；3)保，保肝降酶退黃疸是治療乙肝之“標”的一種措施。常用的藥物有肝力寶、硫普羅寧、水飛薊素、聯苯雙脂等；4)阻，預防和阻止肝炎發展為肝硬化和肝癌，常用的藥物有蟲草化纖膠囊、秋水仙堿、D-青霉胺、復方861等。

上述藥物雖然對于乙肝的治療具有一定的作用，但是仍然存在著療效不明顯、毒副作用較大等問題。因此，尋找天然、安全、作用機制明確的新的治療乙肝藥物具有重要的科學意義和經濟價值。而關于紫杉烷類化合物抗病毒方面的研究至今還沒有報道。

發明內容

本發明的一個目的是提供具有抗乙肝病毒作用的新型硫代紫杉烷類衍生物。

本發明的另一個目的是提供該新型硫代紫杉烷類衍生物在制備治療乙肝藥物上的應用。

式(1)所示的硫代紫杉烷類衍生物：

其中，

R為氫、C1～18烷基、C1～18取代烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C3～6環烷基、C4～6環烯基、芳基、取代芳基、雜環基或取代雜環基，所述的取代基選自C1～8烷基、C1～8烷氧基、C1～8鹵代烷基、鹵素、芳基、硝基或氨基中的一種或幾種。

R優選為氫、C1～18直鏈或支鏈烷基、C1～18直鏈或支鏈取代烷基、C2～6直鏈或支鏈烯基、C2～6直鏈或支鏈炔基、C3～6環烷基、C4～6環烯基、芳基、取代芳基、C5～6雜環基，所述的取代基選自C1～8烷基、C1～8烷氧基、C1～8鹵代烷基、鹵素、芳基、硝基或氨基中的一種或幾種。

R進一步優選為C1～18烷基或苯代C1～18烷基。

R更進一步優選為C1～12烷基或苯代C1～4烷基。

R最優選為C2～12直鏈烷基、C3～6支鏈烷基或芐基。

除非另外說明，在說明書和權利要求中使用的以下術語具有下面討論的含義：

“烷基”是包括直鏈的烷基和支鏈的烷基。

“取代烷基”是指烷基被一個或多個取代基取代的烷基。

“芳基”表示1至12個碳原子的全碳單環或稠合多環基團，具有完全共軛的π電子系統，包括單環芳基、多環芳基以及非苯芳基。芳基的非限制性實例有苯基、萘基和蒽基。

“雜環基”是含有一個或多個雜原子的環狀基團，包括具有芳香性基團和非芳香性基團，而雜原子一般是指N、O、S、P等。雜環基包括但不限于四氫吡喃基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊環、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、吡咯烷基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、硫代嗎啉代-1-氧化物、硫代嗎啉代-1，1-二氧化物、4-乙氧羰基哌嗪子基、3-氧代哌嗪子基、2-咪唑啉酮、2-吡咯烷酮、四氫嘧啶-2-酮及其衍生物。

“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。

本發明進一步提供硫代紫杉烷類衍生物在制備治療乙肝藥物上的應用。藥理研究顯示式(1)所示的硫代紫杉烷類衍生物具有明顯抗乙肝病毒作用以及良好的劑量依賴關系。

因此，本發明的硫代紫杉烷類衍生物可制成包含安全有效量硫代紫杉烷類衍生物及藥用載體的各種制劑。

“安全有效量”指的是：化合物的量足以明顯改善病情，而不至于產生嚴重的副作用。安全有效量根據治療對象的年齡、病情、療程等來確定。