[發明專利]伊伐布雷定及其與可藥用酸的加成鹽的新合成方法

有效

• 申請號: 201010154720.5
• 申請日: 2010-03-31
• 公開（公告）號: CN101851205A
• 公開（公告）日: 2010-10-06
• 發明（設計）人: J-L·派格利昂;A·德辛斯;B·塞爾基茨
• 申請（專利權）人: 瑟維爾實驗室
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;陳潤杰

1.外消旋體或旋光體形式的式(VII)化合物的合成方法：

其中R代表氫原子或甲基，

其特征在于：將式(VIII)化合物：

與游離堿或鹽形式、外消旋體或旋光體形式的式(IX)化合物，

其中R如上所定義，

在過渡金屬或鑭系元素的鹽存在下、在溶劑中反應，

產生外消旋體或旋光體形式的式(X)化合物：

將該式(X)化合物通過供氫劑的作用轉化成式(VII)化合物。

2.根據權利要求1的合成方法，其特征在于：該式(IX)化合物為(S)構型。

3.根據權利要求2的合成方法，其特征在于：R代表氫原子，且式(X)化合物與所述供氫劑反應的產物為式(XI)化合物，式(VII)化合物的一個具體實例：

可將該式(XI)化合物N-甲基化，以產生式(I)的伊伐布雷定：

該式(I)伊伐布雷定可任選地轉化成其與可藥用酸的加成鹽及其水合物，所述可藥用酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟腦酸。

4.根據權利要求2的合成方法，其特征在于：R代表甲基，且式(X)化合物與所述供氫劑反應的產物為式(I)伊伐布雷定，式(VII)化合物的一個具體實例：

該式(I)伊伐布雷定可任選地轉化成其與可藥用酸的加成鹽及其水合物，所述可藥用酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟腦酸。

5.根據權利要求1的合成方法，其特征在于：式(IX)化合物是外消旋形式。

6.根據權利要求5的合成方法，其特征在于：R代表氫原子，且式(X)化合物與所述供氫劑反應的產物為式(XII)的外消旋化合物，式(VII)化合物的一個具體實例：

可將該式(XII)化合物N-甲基化，以產生式(XIII)的外消旋化合物：

將該式(XIII)化合物光學拆分，以產生式(I)伊伐布雷定：

式(I)伊伐布雷定可任選地轉化成其與有可藥用酸的加成鹽及其水合物，所述可藥用酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟腦酸。

7.根據權利要求5的合成方法，其特征在于：R代表甲基，且式(X)化合物與所述供氫劑反應的產物為式(XIII)的外消旋化合物，式(VII)化合物的一個具體實例：

將該式(XIII)化合物光學拆分，以產生式(I)伊伐布雷定：

式(I)伊伐布雷定可任選地轉化成其與有可藥用酸的加成鹽及其水合物，所述可藥用酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟腦酸。

8.根據權利要求1至7中任一項的合成方法，其特征在于：用于進行式(VIII)化合物與式(IX)化合物之間反應的過渡金屬或鑭系元素的鹽選自氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、三氟甲磺酸釔(III)、三氟甲磺酸鑭(III)、三氟甲磺酸鐠(III)、三氟甲磺酸釹(III)、三氟甲磺酸釤(III)、三氟甲磺酸銪(III)、三氟甲磺酸釓(III)、三氟甲磺酸鋱(III)、三氟甲磺酸鏑(III)、三氟甲磺酸鈥(III)、三氟甲磺酸鉺(III)和三氟甲磺酸镥(III)。

9.根據權利要求1至8中任一項的合成方法，其特征在于：用于進行式(VIII)化合物與式(IX)化合物之間反應的溶劑選自醇類溶劑、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。

10.根據用于權利要求1至9中任一項的合成方法，其特征在于：用于將式(X)化合物轉化成式(VII)化合物的供氫劑選自四硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、配合物硼烷-嗎啉和配合物硼烷-二甲胺。