[發明專利]制備雷貝拉唑鈉的方法

有效

• 申請號: 201010153033.1
• 申請日: 2010-04-19
• 公開（公告）號: CN102219777A
• 公開（公告）日: 2011-10-19
• 發明（設計）人: 鐘慧娟;呂愛鋒;楊寶海;萬中暉
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及一種制備雷貝拉唑鈉的方法，尤其是在特定溫度和特定溶劑中制備雷貝拉唑鈉的方法。

背景技術

H₂受體拮抗劑和質子泵抑制劑是治療與胃酸相關消化性疾病最常用的兩種藥物，它們均升高胃pH，但質子泵抑制劑作用于H+/K+-ATP酶，強烈抑制胃酸分泌，并使胃pH產生較大且持久的升高。雷貝拉唑鈉是一種新型的質子泵抑制劑，可用于治療胃酸相關性疾病，如消化性潰瘍、胃食管反流性疾病、卓艾氏綜合征等。與奧美拉唑相比，雷貝拉唑鈉抑制H+/K+-ATP酶的作用更強，而且抑制可恢復；對血漿胃泌素水平影響較少；具有選擇性強烈抑制幽門螺桿菌(HP)的作用。

雷貝拉唑(Rabeprazole)，化學名為2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶]-2-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。雷貝拉唑鈉是雷貝拉唑的鈉鹽，由日本衛材公司成功開發，于1997年首先在日本上市，隨后分別在歐洲、美國、中國上市。雷貝拉唑是繼奧美拉唑、蘭索拉唑后最新的苯并咪唑取代劑，為壁細胞尖端分泌膜內質泵(即質子泵)的強抑制劑。雷貝拉唑可增強胃粘膜液分泌和前列腺素的生物合成，并可保護食道粘膜。雷貝拉唑可抑制組胺、卡巴膽堿和胃泌素所誘發的泌酸作用。

關于雷貝拉唑鈉制備的專利文獻比較多，如US5045552，US20050234103，W02006117802，US20080161579，W02006024890，W003101452等等，這些專利中都是用氫氧化鈉與雷貝拉唑在醇或水中反應生成雷貝拉唑鈉，但都存在一定的缺點：

(1)用氫氧化鈉水溶液與雷貝拉唑反應，然后采用凍干的方法獲得雷貝拉唑鈉，如PCT專利申請W003101452。此方法存在設備投資大、能耗高、生產周期長等弱點。

(2)用氫氧化鈉水溶液或醇溶液與雷貝拉唑反應，然后反復濃縮，殘留物再用其他溶劑結晶，得雷貝拉唑鈉，如專利或專利申請US5045552，US20050234103，US20080161579，W02006024890。此方法需要反復濃縮，容易使產品分解、變色；另外濃縮殘留物為糖漿狀，容易粘附在反應容器壁和攪拌上，在用其他溶劑結晶時，可能出現結晶不完全，收率低，能耗高。

(3)用氫氧化鈉水溶液與雷貝拉唑反應，然后用二氯甲烷萃取，濃縮掉二氯甲烷，用乙酸乙醋溶解濃縮物，再用惰性溶劑使雷貝拉唑鈉析出，如PCT專利申請W02006117802。由于雷貝拉唑鈉在水中的溶解度比較大，在萃取時需要先用大量的氯化鈉使體系飽和，再用大量的二氯甲烷提取，因此廢水中含大量的氯化鈉，難處理，并且同樣存在需要濃縮的問題。

專利申請CN101580502A公開了一種雷貝拉唑鈉的制備方法，包括以下步驟：(1)將起始原料雷貝拉唑溶解或懸浮于A類溶劑中，加入含有鈉離子的堿性物質使雷貝拉唑完全溶解，在10～60℃溫度下攪拌保溫反應1.5-2.5小時，得到溶液I；(2)將步驟(1)所得溶液I用活性炭脫色處理0.5-1小時，再進行過濾處理；(3)將步驟(2)所得濾液與B類溶劑混合形成得懸濁液；(4)將步驟(3)所得懸濁液進行固液分離，得固體；(5)將步驟(4)所得固體在適當的溫度和減壓下烘干，得雷貝拉唑鈉。該方法無需濃縮、萃取或凍干，直接與B類溶劑混合即可使雷貝拉唑鈉固體析出，解決了上述雷貝拉唑鈉制備工藝中存在的種種不足。其中步驟(1)中所述的A類溶劑為酯類溶劑(如乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸異丙酯)、芳香烴溶劑(如苯、甲苯或二甲苯)、氯代烷烴溶劑(如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿)，溫度優選20～40℃。

然而，研究人員在大量的實驗研究之后發現該方法所述的“A類溶劑”及“優選20～40℃”是一種技術偏見，這阻礙了雷貝拉唑鈉的產率的進一步提高。

發明內容

本發明的目的在于提供一種制備雷貝拉唑鈉的方法，該方法包括下述步驟：

(1)在丙酮中加入雷貝拉唑和含鈉離子的堿性物質，在50℃～55℃攪拌反應2小時；

(2)加入烷烴類溶劑，在50℃～55℃攪拌反應2小時；

(3)固液分離、減壓烘干，得雷貝拉唑鈉。

其中所述的50℃～55℃優選52℃；

所述的含鈉離子的堿性物質選自氫化鈉、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉或氨基鈉，優選氫氧化鈉；

所述的烷烴類溶劑選自正己烷、正庚烷或環己烷，優選正己烷。

在本發明的一個具體實施方案中，在步驟1)和2)之間進一步包含活性碳脫水處理的步驟。所述的活性碳脫水處理的時間為0.5小時。