[發明專利]活性內酯類化合物的聚乙二醇化衍生物

無效

• 申請號: 201010152923.0
• 申請日: 2010-04-22
• 公開（公告）號: CN101870768A
• 公開（公告）日: 2010-10-27
• 發明（設計）人: 劉克良;李思成;喬磊;馮思良;全東琴;賈啟燕;孟慶斌;韓寒
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所;成都一平醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;C08G65/00;C07D307/58;A61K31/365;A61K47/48;A61P31/04;A61P29/00;A61P31/12;A61P37/02;A61P9/00;A61P1/16;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 唐偉杰

發明領域

本發明涉及活性內酯類化合物，尤其是穿心蓮內酯及其衍生物的聚乙二醇化偶合物，及其在制備抗菌消炎、鎮痛、抗病毒等相關作用的藥物中用途。

背景技術

穿心蓮內酯(andrographolide)為爵床科植物穿心蓮中提取得到的二萜內酯類化合物，是中藥穿心蓮的主要活性成分之一，在穿心蓮葉中含量高達1.84％，在我國已作為穿琥寧、穿心蓮注射液等解熱鎮痛藥的原料大量生產。現代藥理研究表明，穿心蓮內酯及其脫水穿心蓮內酯、脫氧穿心蓮內酯等衍生物具有抗炎抗菌、抗病毒、抗腫瘤、免疫調節、治療心腦血管疾病、保肝利膽、抗腫瘤等作用，具有毒性小，價格低的特點。

穿琥寧是由穿心蓮內酯與琥珀酸酐反應制得的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯單鉀鹽，其分子結構式如下：

穿琥寧具有抗菌消炎、鎮痛、抗病毒等作用，對流感病毒、呼吸道病毒、腺病毒等有滅活作用，對金色葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌等有明顯抑制作用，臨床上常用于治療外感高熱、急性感染性疾病、尿路感染等，療效好，副作用少，尤其對抗生素過敏者更應首選。穿琥寧注射液是國家中醫藥管理局批準的全國中醫醫院急診科(室)首批必備純中藥制劑，能靜脈和肌肉注射，是目前中醫急診中較為常用和理想的藥物之一。

隨著其應用范圍的不斷擴大，關于穿琥寧不良反應的報道也逐漸增多：例如，白細胞銳減、過敏性休克及其引起的口干等癥狀、嚴重呼吸困難、藥熱反應、過敏反應、皮膚過敏反應、皮下紫癜、血小板減少、導致腹痛、腹瀉、肝損害等副作用，嚴重影響了穿琥寧注射液的應用范圍。

穿琥寧為內酯類結構，水溶性差，且在水中易水解、開環、異構化和樹脂化而影響制劑的質量，其純度和雜質與制備工藝過程有關，穿琥寧注射液的不良反應與其內在質量有關。傳統的穿琥寧注射液需經高溫高壓滅菌，此過程易使藥物發生降解，對藥物穩定性產生影響。因此，對穿琥寧結構進行大分子修飾，提高結構穩定性和水溶性，從而降低毒副作用，延長作用時間是十分必要的。

發明內容

本發明人經研究現已發現穿心蓮內酯及其衍生物尤其是穿心蓮內酯二琥珀酸半酯或脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯或脫氧穿心蓮內酯二琥珀酸半酯經聚乙二醇共價修飾后，毒副作用降低，活性有所提高，且顯著增加其水溶性及穩定性，延長了其在體內的半衰期。

本發明涉及式(I)所示穿心蓮內酯或脫水穿心蓮內酯或脫氧穿心蓮內酯及其衍生物的聚乙二醇化偶合物：

其中，D為或或R₁、R₂分別獨立的為H或結構X₁-mPEG，但不同時為H；其中，mPEG為CH₂CH₂(OCH₂CH₂)n₁-OCH₃，n₁＝0-1000；X₁為n₂為0-4，X₂可以為A、B或Y；