[發明專利]一種穩定的莫昔普利金屬鹽及其制備方法

有效

• 申請號: 201010152101.2
• 申請日: 2010-04-20
• 公開（公告）號: CN101812018A
• 公開（公告）日: 2010-08-25
• 發明（設計）人: 高署;孫宏張;王欲斌
• 申請（專利權）人: 合肥合源藥業有限公司
• 主分類號: C07D217/26
• 分類號: C07D217/26
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及(3S)-2-[(2S)-2-[[(1S)-1-乙氧基羰基-3-苯丙基]-氨基]-1-丙酰基]-1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-3-異喹啉羧酸即莫昔普利的金屬鹽，及其制備方法。

發明背景

莫昔普利(Moexipril)是一種不含巰基的酯類化合物，首次公開于US4344949，為高效血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑莫昔普利拉的前藥，臨床中用于高血壓病的治療，既可作為單一治療藥，也可與利尿劑或鈣拮抗劑合用作為二線治療藥。鹽酸莫昔普利對濕、熱穩定性較差，據Leo?Gu，etc.Drug-Excipient?Incompatibility?Studies?of?the?DipeptideAngiotensin-Converting?Enzyme?Inhibitor，Moexipril?Hydrochloride：Dry?Powder?vs?WetGranulation，Pharmaceutical?Research，1990，4(7)，379-383.報道，莫昔普利堿性條件下易水解轉變為莫昔普利拉；酸性條件下易縮合脫水生成二酮哌嗪類化合物莫昔普利雙酮；同時亦可能縮合脫水后轉變為莫昔普利雙酮，再水解轉變為縮合后水解產物(亦可能先水解再縮合)。雜質產生過程示意如下：

鑒于其穩定性差，目前國內外對鹽酸莫昔普利原料的貯存和包裝條件要求均十分苛刻，包裝物通常為雙層聚氯乙烯袋并加裝藥用干燥劑，貯存溫度亦有嚴格限制，通常為不超過20℃。嚴格密封、置入干燥劑、低溫保存為鹽酸莫昔普利的包裝、運輸、貯存及制劑應用帶來極大的麻煩，使用風險亦大大增加。

另外，由于鹽酸莫昔普利原料藥極不穩定，制劑過程稍引入濕、熱因素，均可能造成莫昔普利降解為莫昔普利拉和莫昔普利雙酮。同時，鹽酸莫昔普利的不穩定性特性，也給由其制造的制劑的保存帶來極大風險。

由此可見，增加莫昔普利原料藥的穩定性，不僅可以改善原料藥貯存、運輸過程中諸多因素限制，還可明顯降低制劑過程中原料藥降解的風險，同時改善制劑的穩定性。

發明內容

本發明公開了一種穩定的莫昔普利金屬鹽，通過將莫昔普利或鹽酸莫昔普利轉變成其金屬鹽，可顯著改善莫昔普利對濕、熱敏感的特性，增加其穩定性。

本發明涉及的莫昔普利金屬鹽結構見式(I)：

式(I)中M⁺為藥學上可接受的堿金屬或堿土金屬鹽，更優選鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等藥學可接受的鹽類，最優選鈉鹽。

本發明同時公開了上述莫昔普利金屬鹽的制備方法，具體步驟為：將金屬化合物分散或溶解在溶劑中以形成金屬化合物的分散液；將鹽酸莫昔普利或莫昔普利混合到所述金屬化合物分散液中，攪拌得到澄清溶液。將該溶液減壓蒸干后，加入析晶溶劑溶解，過濾后，放置析晶，過濾結晶，即為莫昔普利金屬鹽。

所述金屬化合物包括：碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂等，

溶解金屬化合物的溶劑優選自醇、醇的水溶液、丙酮或丙酮的水溶液。更優選乙醇、乙醇水溶液、甲醇、甲醇水溶液、丙酮、丙酮水溶液等。

析晶溶劑優選自丙酮、乙腈、乙醇和乙醚的混合溶劑。

發明人在實施過程中驚訝地發現，莫昔普利的金屬鹽具有與鹽酸莫昔普利或莫昔普利完全不同的穩定性。具體地說，制備出的莫昔普利金屬鹽在對濕、熱方面的穩定性比鹽酸莫昔普利或莫昔普利具有明顯的提高。

在一個實施例中，按上述方法制備的莫昔普利鈉于無包裝條件下于40℃、相對濕度75％放置10天，并與鹽酸莫昔普利原料藥在同等條件下進行對照研究，結果見表1：

表1穩定性試驗

從表1可見，本發明的莫昔普利金屬鹽具有優異的穩定性，加速試驗10天后純度為98.58％，而同樣條件下鹽酸莫昔普利的純度才為72.65％。其高效液相色譜圖見圖1～3。本發明使莫昔普利穩定，在生產上包裝無需特殊處理，有利于貯存和工業化生產。

附圖說明

圖1為實施例1制備的莫昔普利鈉高效液相色譜圖

圖2為鹽酸莫昔普利無包裝條件下于40℃、相對濕度75％放置10天后樣品高效液相色譜圖

圖3為莫昔普利鈉無包裝條件下于40℃、相對濕度75％放置10天后樣品高效液相色譜圖

具體實施方式

實施例1

莫昔普利鈉的制備