[發明專利]4-甲氧基-α-[(3-甲氧基苯基)硫代]苯乙酮的合成工藝

無效

• 申請號: 201010151857.5
• 申請日: 2010-04-16
• 公開（公告）號: CN101812002A
• 公開（公告）日: 2010-08-25
• 發明（設計）人: 盧作勇;郭統山;陳瑜;徐英
• 申請（專利權）人: 山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C323/22
• 分類號: C07C323/22;C07C319/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種α-[(3-甲氧基苯基)硫代]-4-甲氧基苯乙酮的合成工藝，屬于醫藥中間體的合成技術。

背景技術

雷洛昔芬(英文名：raloxifene)是禮來公司開發出的一種骨質疏松癥治療藥，于1997年底在美國上市，2004-2008年的銷售額連續保持在10億美元以上。該藥的合成過程中，常見的合成路線是以3-甲氧基苯硫酚和α-溴代-4-甲氧基苯乙酮為起始原料，經縮合、環合、?；腿ゼ谆确磻频?。

其中α-[(3-甲氧基苯基)硫代]-4-甲氧基乙酮是雷洛昔芬制備過程中第一步縮合反應的中間產物(如下圖)：

在制備α-[(3-甲氧基苯基)硫代]-4-甲氧基苯乙酮中間體時，報道的制備工藝條件不多。其中美國專利(US?6472531，US?5523416)報道的方法是：先把3-甲氧基苯硫酚和氫氧化鉀溶于水和乙醇中，用冰鹽水降到0℃分次加入固體的α-溴代-4-甲氧基苯乙酮，加完升到室溫反應，隨后蒸干溶劑，乙酸乙酯提取、水洗、干燥、減壓蒸干得油狀物，最后用甲醇精制而得。該工藝的缺點在于：(1)分次加料不均勻，加料須在冰鹽水下降溫，加入的固體難全溶于溶液中，造成反應不徹底，雜質較多。(2)基于反應不完全這個原因，反應產物的后處理復雜，需用到2種新溶劑提取和精制，造成收率降低，成本增加，三廢增多。

國內也曾報道改進后的合成，如《藥學進展》2003年第5期報道：把α-溴代-4-甲氧基苯乙酮先溶于乙酸乙酯中，隨后均勻滴加到3-甲氧基苯硫酚的氫氧化鉀溶液中，該方法雖然解決了加料簡化問題。但是該工藝仍涉及到蒸餾溶劑、乙酸乙酯提取和甲醇精制等，收率不能提高。并且用到乙醇和乙酸乙酯混合有機溶劑，制造成本仍然太高。

發明內容

本發明提供了一種改進的α-[(3-甲氧基苯基)硫代]-4-甲氧基苯乙酮的合成工藝，操作方便，成本低，純度高，收率高。

本發明所述的α-[(3-甲氧基苯基)硫代]-4-甲氧基苯乙酮的合成工藝，先將α-溴代-4-甲氧基苯乙酮溶解到乙醇中，再加入氫氧化鉀溶液與3-甲氧基苯硫酚乙醇溶液的混合液制得。

其中：

加料溫度控制為35-40℃，反應溫度為室溫。

α-溴代-4-甲氧基苯乙酮的乙醇溶液的濃度為5-30％g/ml。

氫氧化鉀水溶液的濃度為20-50％g/ml。

3-甲氧基苯硫酚乙醇溶液的濃度為30-80％g/ml。

氫氧化鉀溶液與3-甲氧基苯硫酚乙醇溶液的體積比為1∶2-5。

本發明合成工藝具有以下有益效果：

所得產物可以直接過濾或離心，減少溶劑使用，并且具有以下優點：

(1)反應溫度在40℃至室溫之間進行，操作方便，無需用冰鹽水降溫，加料均勻，反應近乎是均相反應，反應徹底，收率高。

(2)因整個反應徹底，無需乙酸乙酯提取和甲醇精制，所得產物HPLC的含量均在99％以上，純度高，又節約原料及生產成本，并且有利于環保，更適合于工業化生產。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步說明。

實施例1

三角瓶中稱8g氫氧化鉀，加入15ml的水使固體全部溶解，另稱20g3-甲氧基苯酚和30ml的乙醇加入三角瓶攪拌均勻。反應瓶中加入32.8gα-溴代-4-甲氧基苯乙酮，加入150ml的95％乙醇，攪拌升到35-40℃，滴加上述配好的溶液，滴完保持該溫度反應0.5小時。隨后降到室溫攪拌反應12小時。過濾出白色固體，固體加300ml水，攪拌2小時，過濾得到白色粉末固體，常溫下減壓干燥得α-[(3-甲氧基苯基)硫代]-4-甲氧基苯乙酮38g，m.p.51-53℃，HPLC99.5％，收率91％。

實施例2

三角瓶中稱5g氫氧化鉀，加入20ml的水使固體全部溶解，另稱12.5g3-甲氧基苯酚和30ml的乙醇加入三角瓶攪拌均勻。反應瓶中加入20.5gα-溴代-4-甲氧基苯乙酮，加入120ml的95％乙醇，攪拌升到35-40℃，滴加上述配好的溶液，滴完保持該溫度反應0.5小時。隨后降到室溫攪拌反應12小時。過濾出白色固體，固體加200ml水，攪拌2小時，過濾得到白色粉末固體，常溫下減壓干燥得α-[(3-甲氧基苯基)硫代]-4-甲氧基苯乙酮24g，m.p.51-53℃，HPLC99.3％，收率92％。