[發明專利]制備2H-苯并吡喃的新方法

無效

• 申請號: 201010151756.8
• 申請日: 2004-08-03
• 公開（公告）號: CN101830890A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發明（設計）人: 于爾根·約格;卡斯帕·布里;索拉努·格賴弗勒丁格-波納魯;約翰內斯·霍弗納
• 申請（專利權）人: 阿皮德公開股份有限公司
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06;C07D311/64
• 代理公司: 中國商標專利事務所有限公司 11234
• 代理人: 萬學堂;曾海艷

發明領域：

本發明涉及制備2H-苯并吡喃化合物的新方法，特別涉及制備分子式I的化合物(抗生素iclaprim)

及該方法所用中間體的新方法。

發明背景：

分子式I的化合物具有珍貴的抗菌特性。該化合物可用于控制或預防人類或非人類的哺乳動物的感染疾病。特別是，該化合物顯示出包括多藥抗病原體性的廣譜抗菌活性。該化合物還可與已知的抗菌活性物質結合一起服用并顯示出這些抗菌活性物質的協同效應。

這些抗菌物質結合藥物的典型是如磺胺類藥物或其它酶的抑制劑，這些藥物包含生物合成葉酸例如，蝶啶洐生物。

目前，制備分子式I的化合物的通用方法描述在美國專利No.5,773,446說明書中。該合成方法的缺點是合成過程過長因而使總產量低。該合成過程中，大部分的中間體是非晶體的，致使其作為工業生產方法而缺少經濟吸引力。此外，一些昂貴的試劑不能被回收。

利用鹵化的溶劑如二氯甲烷會增加上述問題的復雜化。使用鹵化的溶劑進行處理或適當的處置是昂貴的，因此，導致成本增加。

因此，需要增加制備分子式I化合物的總產量并減少反應產品分離步驟的方法。還需要使所有分離的中間體為晶體且不需色譜法的方法。

發明內容：

本發明涉及制備分子式I的化合物的方法，

使分子式1的化合物(參見如下的比較方案1)與分子式9的化合物反應，

獲得分子式2的化合物，將其進行水解得到分子式3的化合物，依次進行還原得到分子式4的化合物；或直接還原分子式2的化合物得到分子式4的化合物，之后氧化分子式4的化合物得到分子式5的化合物；或使分子式6的化合物與分子式9的化合物反應獲得分子式5的化合物。

根據前述反應步驟制備的分子式5的化合物是制備分子式1的化合物的重要的中間體。可以指出分子式2和分子式5的化合物不需要進行分離。該反應還顯示出驚奇的效果，即普通的反應物，如分子式9的化合物即可以與分子式1的化合物，也可以與分子式6的化合物在堿性反應介質中進行反應，其中未預料到酯1或乙醛6是穩定的。

分子式5的化合物轉化為分子式1的化合物是使分子式5的化合物與分子式10的化合物反應獲得分子式11的化合物，依次，分子式11的化合物轉化為分子式1的化合物(方案3)。

方案1描述了重要的分子式5的中間體制備。普通中間體9的制備由方案2描述，其由市售的化合物7合成而得。

分子式1的化合物本質上是堿性的，如果需要，可以與酸轉化為藥學上可接受的酸加成鹽。合適的酸是，如鹽酸、馬來酸、甲基磺酸、乳酸，最好是甲基磺酸。

方案1

方案2

方案3

發明的詳細描述

本發明通過合成上述分子式5的醛，因此而獲得分子式1的抗生素(iclaprim)，比現有的制備方法具備很多的優點及改善。相應的分子式1、6、7的起始材料大量地可由市場上獲取。為了制備分子式1的化合物，分子式5的重要中間體可以按照下列反應順序A1、B1、C1和D1進行制備。環化A1的進行是在如甲苯、對二甲苯的惰性、高沸點溶劑中和在如3-甲基吡啶、N，N；N’，N’-四甲基乙二胺等堿的存在下加熱分子式1的化合物和分子式9的化合物，直到約100-170℃。皂化B1的進行是酯2在醇類如甲醇、異丙醇或丙酮與異丙醇的混合物中，在室溫或直到60℃的條件下與堿金屬類氫氧化物如氫氧化鉀或氫氧化鈉作用。化合物3的還原C1最好在室溫下或稍增溫直到50℃的條件下進行，

在惰性溶劑如叔丁基甲醚(TBME)、四氫呋喃、甲苯或甲苯與叔丁基甲醚(TBME)的混合物中，與氫化鋁鋰、二氫-雙(2-甲氧基-乙氧基)鋁酸鈉(Red-Al)反應。化合物5還可以由化合物2通過還原E1，在惰性溶劑如叔丁基甲醚(TBME)、四氫呋喃、甲苯或甲苯與叔丁基甲醚(TBME)的混合物中，與氫化鋁鋰、二氫-雙(2-甲氧基-乙氧基)鋁酸鈉(Red-Al)在室溫或直到50℃的條件下進行反應而獲取。化合物4的氧化D1可以在如二甲基亞砜與三氧化硫嘧啶的絡合物和三乙胺中，在0°-20℃下進行。

分子式5的化合物的制備還可以按方案1描述的反應順序進行。環化A2的進行是在如甲苯、對二甲苯的惰性、高沸點溶劑中和在如3-甲基吡啶、N，N；N’，N’-四甲基乙二胺等堿的存在下加熱分子式6的化合物和分子式9的化合物，直到約100-170℃。由于在相似的條件下，乙醛具有聚合的傾向，在堿性條件下乙醛6的反應在升溫時是相當難預料的。