[發明專利]4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1,3-噻嗪及其制備方法與應用

無效

• 申請號: 201010150456.8
• 申請日: 2010-04-20
• 公開（公告）號: CN101805312A
• 公開（公告）日: 2010-08-18
• 發明（設計）人: 胡艾希;譚衛清;夏林;李婉;葉姣
• 申請（專利權）人: 湖南大學
• 主分類號: C07D279/06
• 分類號: C07D279/06;A61K31/54;A61P31/16
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明涉及一類新的化合物及其制備方法和應用，具體是4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪及其制備方法和應用。

背景技術

世界衛生組織于2010年2月26日發布的2009年甲型H1N1流感全球情況最新報告，全球至少已有213個國家和地區的16226例病人死于這場大流感。神經氨酸酶(NA)抑制劑是抗新型流感病毒的第一線藥物。神經氨酸酶(NA)抑制劑有Zanamivir、Oseltamivir和Peramivir等類型化合物，其中Oseltamivir應用廣泛。但一些研究已發現Oseltamivir對一些病毒株產生了耐藥性。針對神經氨酸酶NA活性位點SA和430-Cavity設計的化合物目前鮮有報道，計算機模擬的NA雙活性位點SA和430-Cavity的抑制劑327704和117079，均是通過N原子將針對SA和430-Cavity的基團連接起來，化合物327704，117079的模擬抑制常數K_i分別為0.406μmol/L和0.497μmol/L。

針對SA、430-Cavity活性位點設計一系列作為NA抑制劑的1，3-噻嗪化合物，引入疏水基團芳基，該基團能通過疏水作用與430-loop作用，以期化合物對N1型神經氨酸酶起到雙位點抑制作用，希望在作用時間、生物利用度和選擇性方面能有一定的改善。

發明內容

本發明的目的在于提供4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪，4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪具有式I或式II所示化學結構式：

其中，X選自：2-Cl、2-F、2-OH、2-OCH₃、2-OEt、2-NO₂、3-(CH₃)₂N、3-Cl、3-Br、3-F、3-CH₃、3-Et、3-CF₃、3-OH、3-OCH₃、3-OEt、3-NO₂、3-SO₃H、3-NHSO₂CH₃、3-SO₂NH₂、4-(CH₃)₂N、4-Cl、4-Br、4-F、4-CH₃、4-Et、4-CF₃、4-OH、4-OCH₃、4-OEt、4-OAc、4-NO₂、4-SO₃H、4-NHSO₂CH₃、4-SO₂NH₂、2-Cl-5-NO₂、3-Et-4-OH或3，4-(OCH₃)₂；R¹、R²、R³選自：C₁～C₄直鏈烷基或支鏈烷基；其鹽選自：鹽酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、乳酸鹽或甲磺酸鹽。

所述的4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪(I)的化學名為4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-2-氨基-1，3-噻嗪；所述的4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪(II)的化學名為4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-2-酰胺基-1，3-噻嗪。

所述的4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪(I)的制備方法是：2-亞芐基乙酰乙酸乙酯和硫脲在有機溶劑中，酸催化下于55℃～80℃攪拌，TLC檢測反應進程，反應完畢，過濾，洗滌，干燥得4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪鹽；4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪鹽經堿中和得4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪(I)；4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪(I)經酰化得4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪(II)。所述的酸催化劑是鹽酸、氫溴酸、硫酸、乳酸、甲磺酸中的一種；所述的堿是氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨水、三乙胺、三丁胺中的一種或幾種；所述有機溶劑是丙酮、乙醇、甲醇、四氫呋喃、二甲亞砜中的一種或幾種。

本發明的制備方法按如下化學反應式進行：