[發(fā)明專利]一種阿戈美拉汀晶形的制備方法

無效

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• 申請日: 2010-03-13
• 公開（公告）號: CN102190596A
• 公開（公告）日: 2011-09-21
• 發(fā)明（設計）人: 周世偉;甘立新;蹇鋒
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07C233/18
• 分類號: C07C233/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及抗抑郁藥物阿戈美拉汀晶形的制備方法。

背景技術

阿戈美拉汀，結構式如式(I)，化學名稱為N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺。

阿戈美拉汀是褪黑色素1，2(MT1，MT2)受體激動劑，同時也是5-羥色胺2c(5-HT2C)受體拮抗劑，可直接與神經(jīng)突觸后膜的5-HT2C受體結合，從而發(fā)揮其抗抑郁療效，且不增加突觸間的5-HT濃度，因而沒有5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑類藥物的常見副作用。該藥的另一獨特作用靶點在MT受體，通過對MT1和MT2受體的激動作用，可調整患者的24小時節(jié)律、改善患者的睡眠質量，從而促進抑郁癥患者整體臨床狀況的改善。

阿戈美拉汀的制備方法在歐洲專利說明書EP0447285A和中國專利說明書CN101041629A中已有描述。歐洲專利EP0447285A說明書中提到了使用異丙醚進行重結晶，但我們通過實驗室研究表明，使用異丙醚結晶可以得到晶形A、晶形VI或者它們的混晶；制備單一晶形A的實驗條件難以控制，重現(xiàn)性不好，常常會得到晶形A和晶形VI的混晶。

中國專利說明書CN101041629A中描述了阿戈美拉汀通過乙醇和水混合溶劑制備晶形II的方法。

中國專利說明書CN1907959A中描述了將阿戈美拉汀加熱熔化，然后緩慢冷卻制備晶形III的方法。

中國專利說明書CN1907957A中描述了將阿戈美拉汀加熱熔化，然后在50至70℃之間迅速冷卻，并在70℃維持約5小時制備晶形IV的方法。

中國專利說明書CN1907958A中描述了將阿戈美拉汀加熱熔化，然后立即放置于室溫下并同時加入少量新制備的晶型V冷卻制備晶形V的方法。

中國專利說明書CN101429134A中描述了將阿戈美拉汀的異丙醚溶液在沸騰下加熱，然后快速冷卻至70℃制備晶形VI的方法。

中國專利說明書CN101585779描述了一種阿戈美拉汀新晶型及其制備方法，該方法是將阿戈美拉汀溶于醋酸，然后加入0-25℃的水中，結晶析出。

上述阿戈美拉汀晶形制備方法有些較為繁瑣，例如將阿戈美拉汀加熱熔化，然后冷卻得到相應形態(tài)的晶體產(chǎn)物，需要使用特定的設備裝置；有些重現(xiàn)性不好，存在不確定因素，例如使用異丙醚結晶可以得到晶形A、晶形VI以及它們的混晶；有些使用溶劑重結晶方法會造成阿戈美拉汀產(chǎn)品損失，大大增大了工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的難度和成本。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種適合于工業(yè)化生產(chǎn)的阿戈美拉汀晶形的制備方法。

具體而言，本發(fā)明涉及一種阿戈美拉汀晶形的制備方法，該方法的特征在于將阿戈美拉汀加熱溶解于二正丙胺中，冷卻得到阿戈美拉汀晶形。

上述阿戈美拉汀晶形的制備方法中，其中二正丙胺所需用量相對于1g阿戈美拉汀優(yōu)選為5～8ml。

根據(jù)本發(fā)明提供的方法制備得到的阿戈美拉汀晶形，經(jīng)比較與CN101585779描述的新晶型是一致的，其X射線粉末衍射值，以晶面間距d、布拉格2θ角、強度和相對強度(以相對于最強射線的百分數(shù)表示)表示如下：

相對于CN101585779，本發(fā)明操作方法更加簡單易行，且重現(xiàn)性更好，避免了使用腐蝕性的醋酸溶液，且溶劑回收更加方便，工業(yè)生產(chǎn)的難度大大降低。

具體實施方式

實施例1

向反應瓶中加入100g阿戈美拉汀、500ml二正丙胺，加熱升溫攪拌溶解；緩慢冷卻析晶，過濾析出的晶體，真空干燥后得到阿戈美拉汀晶形88.5g，收率：88.5％。

所得產(chǎn)品經(jīng)D/max-fA轉靶X射線衍射儀(銅對陰極)測定并以晶面間距d、布拉格2θ角、強度和相對強度(以最強射線的百分數(shù)表示)表示如下：

實施列2

向反應瓶中加入100g阿戈美拉汀、600ml二正丙胺，加熱升溫攪拌溶解；緩慢冷卻析晶，過濾析出的晶體，真空干燥后得到阿戈美拉汀晶形86.2g，收率：86.2％。

實施列3

向反應瓶中加入100g阿戈美拉汀、800ml二正丙胺，加熱升溫攪拌溶解；緩慢冷卻析晶，過濾析出的晶體，真空干燥后得到阿戈美拉汀晶形81.4g，收率：81.4％。