[發明專利]一種新方法的苯磺酸左旋氨氯地平化合物

無效

• 申請號: 201010149029.8
• 申請日: 2010-04-19
• 公開（公告）號: CN101805284A
• 公開（公告）日: 2010-08-18
• 發明（設計）人: 楊明貴
• 申請（專利權）人: 海南美蘭史克制藥有限公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種新方法的苯磺酸左旋氨氯地平化合物及其制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

苯磺酸左旋氨氯地平，化學名稱為(s)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽，分子式C₂₀H₂₅N₂O₅Cl·C₆H₆O₃S，分子量567.1，結構式為：

苯磺酸左旋氨氯地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑(鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑)，阻滯心肌和血管平滑肌細胞外鈣離子經細胞膜的鈣離子通道(慢通道)進入細胞，對平滑肌的作用大于心肌，其與鈣通道的相互作用決定于它和受體位點結合和解離的漸進性速率，因此藥理作用逐漸產生。苯磺酸左旋氨氯地平是外周動脈擴張劑，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，從而降低血壓。適用于高血壓和心絞痛(單獨或與其他藥物合并使用)。

目前已報道的制備左旋氨氯地平的方法主要是拆分消旋氨氯地平。輝瑞公司WO95/25722專利提供了一個以D或L-酒石酸為拆分劑，二甲基亞砜為溶劑，直接拆分氨氯地平得到左旋氨氯地平的方法，其不足之處是溶劑二甲基亞砜沸點高，為189℃，在生產過程中易造成溶劑不易回收的問題，而且由于二甲基亞?砜在加熱回收過程中會產生劇烈的歧化反應，導致爆炸，工業化生產危險性大。

專利文獻WO03/035623描述了一種以D或L-酒石酸為拆分劑，以N，N-二甲基乙酰胺為溶劑，直接拆分氨氯地平消旋體的方法，但N，N-二甲基乙酰胺沸點164-166℃，沸點高不易回收，且DMAC為二類溶劑，毒性大，生產過程中易造成嚴重的污染。

中國專利200310119335.7采用將消旋氨氯地平和L-(+)-酒石酸溶解于含有2-丁酮的有機溶劑中，反應產生S-(-)-氨氯地平L-(+)-酒石酸鹽的沉淀，經過過濾或離心后，再采用低級醇溶劑進行重結晶，得到上述固體，然后加入二氯甲烷，用氫氧化鈉溶液中和，得到S-(-)-氨氯地平。該方法所使用的2-丁酮，用量較大，達到消旋氨氯地平的20倍，由于2-丁酮沸點為80℃，沸點低，雖然容易回收，但是回收過程損失大，造成回收收率不高，在用量較大的情況下既浪費又污染環境，而且散失在空氣中的溶劑容易引起爆炸。

中國專利200610170655.9公開了一個以四氫呋喃為溶劑，以D-酒石酸為拆分劑，拆分消旋氨氯地平制備S-(-)-氨氯地平的方法。由于四氫呋喃的沸點只有66℃，易揮發，易燃易爆，雖然容易回收，但是回收過程損失大，造成回收收率不高，在用量較大的情況下既浪費又污染環境，而且散失在空氣中的溶劑容易引起爆炸。此外，該方法最好情況下純度只能達到99.2％，偏低。

中國專利200510028964.8公開了一種氨氯地平的拆分方法，以酒石酸作為手性試劑，N-甲基吡咯烷酮作為手性助劑。N-甲基吡咯烷酮的沸點高達203℃，很難回收。N-甲基吡咯烷酮毒性較大，對皮膚有輕度刺激作用，慢性作用可致中樞神經系統機能障礙，引起呼吸器官、腎臟、血管系統的病變。

發明內容

本發明的目的是提供一種新路線的苯磺酸左旋氨氯地平化合物的合成方?法，簡化了反應步驟，更適合工業化生產，收率高。

為了實現上述發明目的，本發明技術方案如下：

一種制備如下所示的苯磺酸左旋氨氯地平的方法，

合成路線為：

其中，Et、Me分別代表乙基和甲基；

中間體D-(+)-樟腦酸結構式為：

中間體氨氯地平堿結構式為：

本發明制備苯磺酸左旋氨氯地平的方法包括以下步驟：

(1)將氨氯地平堿溶于異丙醇中，然后加入D-(+)-樟腦酸的異丙醇溶液，室溫攪拌反應半小時，析出固體，繼續攪拌反應12小時，過濾，將濾出物加入無水乙醇中回流半小時，冷卻，析出固體，過濾，將濾出固體真空干燥，得D-(+)-樟腦酸左旋氨氯地平；

(2)將步驟(1)中得到的D-(+)-樟腦酸左旋氨氯地平加入到二氯甲烷和氫氧化鈉水溶液的混合溶液中，攪拌反應1小時，靜置半小時，分出有機層，用純化水洗滌分出的有機層，減壓濃縮干燥，然后加入石油醚攪拌，析出白色固體，過濾，將濾出固體真空干燥，得左旋氨氯地平；