[發明專利]O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸鹽的晶型、其制備方法及其在醫藥上的應用

有效

• 申請號: 201010147534.9
• 申請日: 2010-04-09
• 公開（公告）號: CN102212014A
• 公開（公告）日: 2011-10-12
• 發明（設計）人: 鐘慧娟;呂愛鋒;袁阜平;范建國
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森醫藥集團有限公司;江蘇豪森醫藥研究院有限公司
• 主分類號: C07C215/64
• 分類號: C07C215/64;C07C213/08;C07C229/24;C07C227/18;A61K31/198;A61K31/137;A61P25/24
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及O-去甲基-文拉法辛谷氨酸鹽的晶型、其制備方法，以及含有治療有效量的該晶型的藥物組合物，及其在制備抗抑郁藥物中的用途。

背景技術

O-去甲基-文拉法辛是文拉法辛的主要代謝物，為5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，用于治療各種抑郁癥，其化學名稱為4-[2-二甲基氨基-1-(1-羥基環己基)乙基]苯酚。美國專利No.4,535,186列舉了其富馬酸鹽；美國專利No.2004044241公開了其琥珀酸鹽；美國專利No.2003236309公開了其甲酸鹽。

適宜的鹽可以在不改變基本化學結構的基礎上通過改變藥物的理化性質進而影響其作為藥物的適當性。鹽的形成提供了改變藥物理化性質及生物學特性而不改變其化學結構的手段。鹽形式可以對藥物的性質產生劇烈的影響。適宜的鹽的選擇部分由結晶結構的收率、速率和產量的決定。此外，鹽形式的吸水性、穩定性、溶解性和加工特性是重要的方面。具有多方面性質的適宜組合的鹽形式的鑒定可能是困難的。

溶解性是鹽形式的一個重要特性，其可能影響其作為藥物的適當性。當水溶性低，即小于10mg/ml時，體內給藥時的分解速度可能限制吸收過程的速度，導致生物利用度差。吸水性也是一個重要的特性。吸水性低的化合物比較穩定并易于加工。

發明內容

本發明的目的在于提供O-去甲基-文拉法辛谷氨酸鹽的晶型，該晶型優X射線粉末衍射圖的特征峰以2θ(±0.2°2θ)表示位于10.160，12.980，16.120，21.980，26.060，30.920，33.600，35.520，40.400和43.940，更優選具有附圖1所示的晶型結構。

本發明的目的在于提供以所述的O-去甲基-文拉法辛谷氨酸鹽的晶型作為活性成分以及藥學上可接受的載體的藥物組合物。

本發明的目的還在于提供制備所述O-去甲基-文拉法辛谷氨酸鹽的晶型的方法，該方法包括下列步驟：

(1)使化學計量的谷氨酸與O-去甲基-文拉法辛游離堿接觸，其中所述接觸在乙醇、丙酮、水中進行。；

(2)用有機溶劑處理得產物，其中所述有機溶劑為甲苯。

進一步，本發明提供所述O-去甲基-文拉法辛谷氨酸鹽的晶型或所述藥物組合物在制備抗抑郁藥物中的用途。

本發明提供的O-去甲基-文拉法辛谷氨酸鹽的晶型具有特別適于作為藥物的適宜性質，包括不易吸水以方便制備、良好的溶解性、穩定性、滲透性和生物利用度。

附圖說明

圖1為實施例1產物的X-射線粉末衍射圖。

具體實施方式

O-去甲基-文拉法辛谷氨酸鹽的晶型可通過下面的實施例來制備，但不限定于下述方法。

實施例1

將去甲文拉法辛(20.2g，76.7mmol)，L-谷氨酸(10.1g，69.0mmol，0.9倍量)，乙醇200ml，去離子水125ml加入，加熱至85℃，攪拌直到固體全部溶解，80℃減壓蒸去溶劑，得油狀物，加入甲苯300ml，升溫到135℃，常壓蒸除150ml甲苯(此時有大量固體產物生成)。冷卻到常溫，攪拌2小時，過濾，用乙酸乙酯(150ml×2)打漿洗滌，抽干，70℃真空干燥6小時，得O-去甲基-文拉法辛-L-谷氨酸鹽26.5g。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝9.2～8.8(bs，2H)，7.00～6.97(d，2H)，6.67～6.64(d，2H)，3.27～3.24(t，1H)，3.05～2.99(dd，1H)，2.75～2.71(t，2H)，2.43～2.33(m，2H)，2.17(s，6H)，1.6～0.8(m，12H)。

經X射線衍射測試，其晶型結構具有位于10.160，12.980，16.120，21.980，26.060，30.920，33.600，35.520，40.400和43.940度2θ角的特征峰，詳見附圖1。

試驗例

對本發明的O-去甲基-文拉法辛谷氨酸鹽的晶型進行溶解性、穩定性測定，同時對照O-去甲基-文拉法辛丁二酸鹽(按照CN1501909制備)檢測相關性質。

1、溶解度

按中國藥典2005年版二部凡例試驗。

稱取研成細粉的供試品，置于25℃±2℃一定容量的溶劑中，每隔5分鐘強力振搖30秒；觀察30分鐘內的溶解情況，如看不見溶質顆粒時，即視為完全溶解。結果見下表1。

表1：溶解性檢測結果