[發明專利]普拉格雷及其酸加成鹽的環糊精包合物及其制備方法

無效

• 申請號: 201010146002.3
• 申請日: 2010-04-10
• 公開（公告）號: CN101810611A
• 公開（公告）日: 2010-08-25
• 發明（設計）人: 李進都;韓勇;孫科;常森
• 申請（專利權）人: 山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/4365
• 分類號: A61K31/4365;A61K47/40;A61P7/02
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技術領域

本發明涉及化學合成制備工藝，特別是涉及一種血小板抑制劑普拉格雷及其酸加成鹽的環糊精包和物以及它們的制備方法。

背景技術

噻吩并吡啶類藥物例如噻氯匹定，氯吡格雷已被用于治療血栓的形成和相關的疾病。普拉格雷({2-乙酰氧基-5-(α-環丙羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶})作為新一代的噻吩吡啶類口服抗血小板藥物也已上市，商品名Effient。普拉格雷結構式如I，是一種腺苷二磷酸(ADP)受體拮抗劑，它屬于前體藥物，本身并不具有活性在體內有效的轉化成它的活性代謝物R-138727；R-138727減少了對細胞色素P-450酶的依賴性，并且迅速的、特異性的、不可逆的結合到血小板P2Y12的嘌呤堿基受體，抑制ADP調節血小板的活性和聚集。但是直接用普拉格雷做藥物制劑也存在一些不足，例如專利WO2008073759指出普拉格雷由于在存儲過程易于水解和氧化，雖然專利CN1214031，WO2009129983，WO2009130289等普拉格雷被制成各種酸式加成鹽，但其穩定性及生物利用度并沒有太大的改觀，而環糊精藥物包合物已在藥劑學中得到了廣泛應用例如增加藥物的溶解性，提高藥物的穩定性，提高藥物的生物利用度等，因此普拉格雷及其酸式加成鹽的環糊精包合物或許能夠克服普拉格雷和其酸式加成鹽的不足，提高它們的穩定性和生物利用度。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種普拉格雷及其酸加成鹽的環糊精包合物及其制備方法。

本發明的普拉格雷(I)及其酸式加成鹽(I·HY)環糊精(CDs)包合物可以分別簡單的表示為下式：

CDs-I和CDs-I·HY

其中，CDs是環糊精，包括α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精，以及三種環糊精的修飾物例如羥丙基β-環糊精。

HY是質子酸，包括無機酸和有機酸，無機酸主要是鹽酸、硫酸、氫溴酸，有機酸主要是馬來酸、甲磺酸。

其中本發明的普拉格雷及其酸式加成鹽，還存在不對稱碳原子，存在R構型和S構型的立體異構體，他們各自獨立或以任意比例混合的化合物都包含在本發明中。

本發明的普拉格雷及其酸式加成鹽的環糊精包合物的制備方法，包括如下步驟：

將環糊精溶于蒸餾水中，一般保持溫度在5-70℃之間，然后按普拉格雷及其酸式加成鹽和環糊精摩爾比1∶1-6，把普拉格雷或其鹽溶于有機溶劑，然后滴加入環糊精的水溶液中，反應時間1-10小時，然后可以通過沉淀法，冷凍干燥法收集包合物。

所用的有機溶劑包括醇類，腈類，酮類有機溶劑之一或組合，優選的有機溶劑是乙醇，甲醇，丙酮，乙腈，以及它們之間的混合液。

本發明的優點：

本發明合成了普拉格雷及其酸式加成鹽的環糊精藥物包合物，具有穩定的包合結構，它具有易合成，易保存，在空氣中穩定的特點。提高了藥物的穩定性，提高了藥物的生物利用度。

具體實施方式

為了詳細的說明本發明，下面的反應流程總結了上述的反應步驟，優選的實施方式和操作參考下面的施例，但本發明的范圍不局限于此。

實施例1：

普拉格雷β-環糊精包合物(β-CD-I)

按照1∶2.5的摩爾比稱取普拉格雷0.83g和β-環糊精6.31g，6.31g?β-環糊精加入到150ml水中，加熱到50℃，把0.83g普拉格雷溶解到20ml乙腈中，然后滴加到環糊精水溶液中，50℃下攪拌3小時，然后冷卻5℃左右，靜置過夜，過濾，先后用水和乙腈洗滌沉淀，真空干燥的2.83g普拉格雷β-環糊精包合物。

實施例2：

普拉格雷鹽酸鹽β-環糊精包合物(β-CD-I·HCl)

按照1∶5的摩爾比稱取普拉格雷鹽酸鹽0.91g和β-環糊精12.63g，12.63g?β-環糊精加入到200ml水中，加熱到60℃，把0.91g普拉格雷鹽酸鹽溶解到5ml甲醇中，然后滴加到環糊精水溶液中，60℃下攪拌1小時，然后冷卻室溫，靜置過夜，過濾，先后用水和甲醇洗滌沉淀，真空干燥的2.17g普拉格雷β-環糊精包合物。

實施例3：

普拉格雷γ-環糊精包合物(γ-CD-I)

按照1∶2的摩爾比稱取普拉格雷0.83g和γ-環糊精5.77g，室溫下5.77g?γ-環糊精加入到50ml水中，把0.83g普拉格雷溶解到12ml乙腈中，然后滴加到環糊精水溶液中，攪拌2小時，然后冷卻0℃左右，靜置過夜，過濾，先后用水和乙腈洗滌沉淀，真空干燥的3.18g普拉格雷γ-環糊精包合物。

實施例4：