[發明專利]鹽孢菌酰胺及其使用方法

在審

• 申請號: 201010145487.4
• 申請日: 2004-06-18
• 公開（公告）號: CN101791306A
• 公開（公告）日: 2010-08-04
• 發明（設計）人: W·H·費尼科;P·R·詹森;T·J·明瑟;R·H·R·費林格
• 申請（專利權）人: 加利福尼亞大學董事會
• 主分類號: A61K31/407
• 分類號: A61K31/407;A61P35/00;A61P35/02;C12P17/18;C12R1/04
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 趙蓉民;陳建芳

本申請是分案申請，原申請的申請日為2004年6月18日，申請號為200480020530.7(PCT/US2004/019453)，發明名稱為“鹽孢菌酰胺及其使用方法”。相關申請的交叉參考

本申請要求基于2004年4月30日提交的美國申請序列號10/838,157和2003年6月20日提交的美國申請序列號10/600,854的優先權，這兩個申請的名稱均為“鹽孢菌酰胺(salinosporamide)及其使用方法”。

資助信息

本發明中部分是在政府支持下進行的，美國國立衛生研究院國家癌癥研究所授予的批準號為CA44848。美國政府享有本發明的一定權利。

發明背景

發明領域

本發明一般涉及抗腫瘤劑，特別是涉及鹽孢菌酰胺及其作為抗腫瘤劑的應用。

背景信息

特征是細胞增生不受細胞生長正常控制的腫瘤類疾病，是人類死亡的一個主要原因。化療的臨床經驗表明，希望有新的更有效的細胞毒素類藥物來治療這些疾病。的確，由于對轉移到不同部位的新的腫瘤和癌細胞類型的識別，以及由于抗腫瘤治療方案作為一種主要的和附加的癌癥醫學療法的有效性，抗腫瘤劑的使用已經增加。

由于抗腫瘤劑是細胞毒素(對細胞有毒)，因此它們不僅會干擾腫瘤細胞的生長，而且也會干擾正常細胞的生長。抗腫瘤劑對腫瘤細胞的作用要大于對正常細胞的作用，原因是腫瘤細胞的生長很快。因此，抗腫瘤劑所作用的正常組織細胞是快速分裂的細胞，如骨髓(在低血細胞計數中見到)，毛囊(以脫發方式見到)以及GI粘膜上皮(引起惡心，嘔吐，喪失食欲，腹瀉)。通常，抗腫瘤劑具有任何種類的人類用藥的最低治療指數，從而產生了對生命造成威脅的重大潛在毒性。某些通常使用的抗腫瘤劑對特異性組織具有獨特而急性的毒性。例如，長春花屬生物堿對神經組織有重大毒性，而阿霉素對心臟組織有特異性毒性，博來霉素對肺部組織具有毒性。

因此，對于有效抑制高增生性細胞的增生，同時具有低于現有抗腫瘤劑的IC50值，從而導致潛在的嚴重副作用顯著下降的抗腫瘤劑，仍存在繼續的需求。

發明概述

本發明基于海洋放線菌菌株CNB392和CNB476的某些發酵產物是高增生性哺乳動物細胞的有效抑制劑這一發現。CNB392和CNB476菌株存在于小單孢菌科中，而且鹽孢菌(Salinospora)這一屬名(generic?epithet)已經被提議用于這種專性海洋族群。由這種菌株產生的反應產物被歸為鹽孢菌酰胺，在治療腫瘤疾病方面特別有效，這是由于其具有低分子量、低IC50值、高藥效，以及癌細胞對真菌的選擇性。

在本發明的一種實施方式中，提供了具有結構(I)的化合物：其中：R₁至R₃各自獨立地為-H，烷基，取代烷基，鏈烯基，取代鏈烯基，炔基，取代炔基，芳基，取代芳基，雜芳基，取代雜芳基，雜環基，取代雜環基，環烷基，取代環烷基，烷氧基，取代烷氧基，硫烷基(thioalkyl)，取代硫烷基，羥基，鹵素，氨基，酰胺基，羧基，-C(O)H，酰基，氧酰基(oxyacyl)，氨基甲酸酯，磺酰基，氨磺酰，或砜基；每個R₄獨立地為烷基，取代烷基，鏈烯基，取代鏈烯基，炔基，取代炔基，芳基，取代芳基，環烷基，取代環烷基；E₁至E₄各自獨立地為-O，-NR₅或-S，其中R₅為-H或C₁-C₆烷基；且x為0到8。

在本發明的進一步實施方式中，提供了具有結構(II)的化合物：其中：R₁至R₃各自獨立地為-H，烷基，取代烷基，鏈烯基，取代鏈烯基，炔基，取代炔基，芳基，取代芳基，雜芳基，取代雜芳基，雜環基，取代雜環基，環烷基，取代環烷基，烷氧基，取代烷氧基，硫烷基，取代硫烷基，羥基，鹵素，氨基，酰胺基，羧基，-C(O)H，酰基，氧酰基，氨基甲酸酯，磺酰基，氨磺酰，或砜基；每個R₄獨立地為烷基，取代烷基，鏈烯基，取代鏈烯基，炔基，取代炔基，芳基，取代芳基，環烷基，取代環烷基；E₁至E₄各自獨立地為-O，-NR₅，或-S，其中R₅為-H或C₁-C₆烷基；以及x為0到8。