[發(fā)明專利]一種穿心蓮內(nèi)酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010145427.2
• 申請日: 2010-04-07
• 公開（公告）號: CN101817805A
• 公開（公告）日: 2010-09-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王玉強(qiáng);于沛;張高小;徐立朋;王中利;曾祥萍
• 申請（專利權(quán)）人: 暨南大學(xué)
• 主分類號: C07D307/60
• 分類號: C07D307/60;A61K31/365;A61P35/00;A61P29/00;A61P3/10;A61P31/04;A61P31/12
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 裘暉;陳燕嫻

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種穿心蓮內(nèi)酯衍生物及其制備方 法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

穿心蓮內(nèi)酯(Andro)為爵床科植物穿心蓮中的主要有效成分之一，具有 解熱抗炎作用，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、咽喉炎、腹瀉、細(xì)菌和病毒感染。最近， 研究表明穿心蓮內(nèi)酯具有廣譜的抗癌作用，并且治療效果良好。在印度和馬來 西亞，穿心蓮內(nèi)酯廣泛地用于治療糖尿病。近30年來，穿心蓮內(nèi)酯已在中國 廣泛應(yīng)用于臨床。

穿心蓮內(nèi)酯抗菌活性的研究。用穿心蓮提取物治療急性上呼吸道感染合并 鼻竇炎，結(jié)果穿心蓮提取物較安慰劑療效顯著，且可以減少患感冒風(fēng)險(xiǎn)。雖然 Andro已被廣泛用于臨床，但試驗(yàn)證明它并無直接殺菌效果。最近，Li等(China J.Chinese?Materia?Medica?2006，12，1015-1017)發(fā)現(xiàn)Andro衍生物(蓮必治) 雖不能直接抑制綠膿肝菌(PAO1)生長，但能明顯抑制它的QS系統(tǒng)。蓮必 治12.5mg/mL(34mM)對培養(yǎng)的PAO1生長無影響，但顯著抑制綠膿菌素的 產(chǎn)生及蛋白水解酶和彈性蛋白酶的活性。這個新發(fā)現(xiàn)的作用機(jī)理能夠部分的解 釋其抗菌效果。

金黃色葡萄球菌(Staphylococcus?aureus，SA)，簡稱金葡菌，屬于革蘭氏 陽性菌，通常附著在健康人的鼻腔。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界大約有十億人攜帶不同亞 型的金葡菌。金葡菌感染是最常見的皮膚感染疾病之一，在淺膿腫中繁殖可引 起嚴(yán)重的感染導(dǎo)致面容毀損和其他危及生命的疾病，如心內(nèi)膜炎、肺炎、骨髓 炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、腦(脊)膜炎，以及術(shù)后傷口感染、敗血病、中毒性休克 綜合征等。隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，金葡菌的耐藥性也越來越嚴(yán)重。MRSA是 耐抗生素金葡菌中的一種，它對含β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，包括甲氧苯青霉 素和其他更為常用的抗生素如苯唑西林、盤尼西林和阿莫西林。最近的研究表 明，在美國靜脈注射感染金葡菌病人中約有20％是MRSA感染。目前嚴(yán)重感 染耐藥金葡菌的患者，萬古霉素和替考拉寧是目前唯一有效的抗生素，替考拉 寧是萬古霉素的同源衍生物。萬古霉素和替考拉寧口服吸收差，所以，對全身 感染必須采用靜脈注射。更重要的是現(xiàn)已出現(xiàn)對萬古霉素和替考拉寧都耐藥的 耐藥金葡菌(VISA)。

綠膿桿菌(銅綠假單胞菌，Pseudomonas?aeruginosa，PA)屬于革蘭氏陰 性菌，是一種條件致病菌。綠膿桿菌通常感染肺部，尿道，燒傷等，也會引起 血液感染綠膿桿菌也是肺囊性纖維變性患者中引起慢性肺感染的主要病菌， 近來被認(rèn)為是引起傷口長期感染的主要病因之一。

細(xì)菌黏附在表面并在一個自身產(chǎn)生的多聚體基質(zhì)中形成社會群落，稱之為 生物被膜。綠膿桿菌常常自身形成生物被膜。在適宜的實(shí)驗(yàn)室條件下，綠膿桿 菌會形成一個厚達(dá)幾百毫米的生物被膜，生活在這個生物被膜的細(xì)菌對抗生素 產(chǎn)生抵抗作用。肺部綠膿桿菌感染的患者中，肺囊性纖維變性患者特別適用于 以生物膜為治療靶點(diǎn)進(jìn)行治療。

很多物種通過細(xì)胞與細(xì)胞之間的信號傳導(dǎo)達(dá)到一個臨界密度，叫群體感應(yīng) 系統(tǒng)(quorum?sensing，QS)。細(xì)菌細(xì)胞通過產(chǎn)生并釋放胞外自身誘導(dǎo)分子調(diào) 節(jié)基因的表達(dá)和細(xì)菌群落的排列(生物被膜的形成)。現(xiàn)認(rèn)為QS調(diào)控系統(tǒng)保 證當(dāng)細(xì)菌密度增大到足以壓倒寄主時才大量繁殖引起病癥出現(xiàn)。

革蘭氏陰性菌的酰基高絲氨酸內(nèi)酯系統(tǒng)(AHLs)是研究最多的QS系統(tǒng)。 雖然細(xì)菌間的交流是微生物生態(tài)學(xué)的內(nèi)容，但現(xiàn)已證明AHLs在植物和動物包 括人類疾病中同樣重要。這一系統(tǒng)首先在費(fèi)希爾氏弧菌的生物發(fā)光系統(tǒng)中發(fā) 現(xiàn)。費(fèi)希爾氏弧菌含有兩種蛋白-AI合成酶的Lux?I和Lux?R，他們都是由AI 調(diào)節(jié)發(fā)光操縱子激活的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。AHL合成酶產(chǎn)生的AHL分子含有高絲 氨酸內(nèi)酯環(huán)(源于S-腺蛋氨酸)，伴有可變的酰基鏈(源于脂類代謝)由酰胺 鍵連接。AHLs為含4-18個碳原子的酰基鏈，且隨其氧化態(tài)和不飽和度而變。