[發(fā)明專利]一種硼替佐米的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010145281.1
• 申請日: 2010-04-12
• 公開（公告）號: CN101812026A
• 公開（公告）日: 2010-08-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫江濤;孔立
• 申請（專利權(quán)）人: 孫江濤
• 主分類號: C07D241/24
• 分類號: C07D241/24
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤

1.一種硼替佐米的合成方法，其特征在于通過如下步驟合成：

a、3-甲基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺為起始原料，通過不對稱縮合得到( R)-N-(3-甲基亞丁基)-1-苯乙胺；

b、(R)-N-(3-甲基亞丁基)-1-苯乙胺經(jīng)雙聯(lián)頻那醇硼酸酯加成得到(R )-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-胺基-丁基-頻那醇硼酸酯；

c、(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-胺基-丁基-頻那醇硼酸酯經(jīng)催化 加氫還原得到頻那醇?-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯；

d、頻那醇?-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯與L-苯丙氨酸手性縮合得 到頻那醇-L-苯丙氨酸-硼酸酯；

e、頻那醇-?L-苯丙氨酸-硼酸酯與2-羧基-哌嗪縮合得到頻那醇-N-( 2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯；

f、最后將頻那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯硼酸化得[(1R )-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁 基]-硼酸；

步驟b中所使用的催化劑為醋酸銅、丙酸銅、氯化亞銅或溴化亞銅。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步驟a中3-甲 基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺的摩爾比為5：1～1：1；步驟b中(R)-N-(3- 甲基亞丁基)-1-苯乙胺）與雙聯(lián)頻那醇硼酸酯的摩爾比為1：1～1：3 ；步驟d中頻那醇?-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯和L-苯丙氨酸的摩 爾比為1：1～1：5；步驟e中頻那醇-?L-苯丙氨酸-硼酸酯與2-羧基- 哌嗪的摩爾比為1：1～1：10。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步驟f中將頻 那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯硼酸化所用的原料為2-甲基 丙烷硼酸，頻那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯與2-甲基丙烷 硼酸的摩爾比為1：1~1：5。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步驟a中所使 用的催化劑為有機(jī)金屬鈦催化劑或無機(jī)銫催化劑。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步驟a中所使 用的催化劑為鈦酸四丁酯、鈦酸四乙酯、鈦酸四異丙酯或碳酸銫。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步驟c中所使 用的催化劑為鈀炭或氫氧化鈀；加氫原料為氫氣；所使用的反應(yīng)溶劑 為甲醇，乙醇、異丙醇、乙酸乙酯或四氫呋喃。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步驟c的反應(yīng) 溫度：20～ 100℃；反應(yīng)壓力：0.1～1MPa。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步驟a、b、d 、e、f中所使用的反應(yīng)溶劑分別獨(dú)立的為：二氯甲烷、二氯乙烷、氯 仿、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、環(huán)己烷、正己烷、苯或甲苯。 ?

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步驟a、b、d 、e、f中的反應(yīng)溫度分別獨(dú)立的為20～110℃。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步驟d、e中所 使用的縮合劑分別獨(dú)立的為2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基 脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基-苯并-三氮唑、1-羥 基-7-偶氮苯并三氮唑或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸 酯。