[發明專利]吲哚美辛2-芳基嗎啉乙酯及其制備方法與應用

無效

• 申請號: 201010144996.5
• 申請日: 2010-04-13
• 公開（公告）號: CN101812058A
• 公開（公告）日: 2010-08-25
• 發明（設計）人: 胡艾希;石磊;徐江平;葉姣;蔣毅萍;林煥冰;周溪
• 申請（專利權）人: 湖南大學
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;A61K31/5377;A61P29/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一類新的化合物及其制備方法和應用，具體是吲哚美辛2-芳基嗎啉乙酯或其 鹽及其制備方法和應用。

背景技術

傳統的非甾體消炎藥(non-steroidal?anti-inflammatory?drugs，NSAIDs)對COX-1和COX-2 都有抑制作用，NSAIDs的有效治療作用源于其對COX-2的抑制，而不良反應歸于對COX-1 的抑制。全球每天有3000萬至4000萬的患者在服用NSAIDs，每年由這類藥物引發的不良 反應或并發癥高達20萬例，其中病死率＞20％。在臨床上出現NSAIDs的不良反應。

傳統的非甾體消炎藥同時抑制環氧合酶-1(COX-1)和COX-2，有胃腸道副作用。與之相比， COX-2選擇性抑制劑保留消炎與鎮痛療效，但是避免或減小了對胃腸道的毒副作用。COX-2 和COX-1結構的差異是設計COX-2選擇性抑制劑的基礎，COX-2催化活性腔的體積比 COX-1大25％左右，且具有一個COX-1所沒有的側面口袋，這主要是由于一個關鍵氨基 酸殘基的不同造成的。楊翠芬等描述了以吲哚美辛與鹵代烴、硝基芐醇、硝基芐基氯等化合 物進行縮合以及硝酸酯化反應，制備4種吲哚美辛衍生物。其消炎活性明顯高于吲哚美辛(中 國新藥雜志，2004，13：818-820)。通過對傳統非甾體消炎藥進行結構改造可以提高對COX-2 抑制的選擇性，設計了將對吲哚美辛羧基替代為取代噻唑基的化合物(A，Bioorg.Med.Chem. Lett.2001，11，1325)。結構修飾為吲哚美辛反酯(B，Bioorg.Med.Chem.2005，13：6810-6822) 和吲哚美辛苯乙酯(C，Journal?of?Medicinal?Chemistry，2000，43：2860-2870)。此類衍生物的 初步藥理試驗結果表明，改造后化合物對COX-2的抑制作用得以保持，而對COX-1的抑制 作用消失，增強了對COX-2抑制的選擇性。

本發明基于非甾體消炎藥的構效關系對其羧基進行結構修飾，在吲哚美辛苯乙酯(C)結 構中引入嗎啉基，將吲哚美辛設計成吲哚美辛2-芳基嗎啉乙酯(I)。期待化合物I和II與 二苯基取代吡唑環(三環)類塞來昔布(Celecoxib)有類似的生物活性。

發明內容

本發明的目的在于提供吲哚美辛2-芳基嗎啉乙酯或其鹽。其特征在于其具有如下化學結 構式：

其中，R選自：氫，C₁～C₄烷基；Ar選自：苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3，4- 二氯苯基，3，5-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2，6-二氯苯基，2，4-二氯-5-氟苯基，2-(三氟甲基) 苯基，3-(三氟甲基)苯基，4-(三氟甲基)苯基，3，5-二(三氟甲基)苯基，2-甲基苯基， 3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-乙基苯基，3-乙基苯基，4-乙基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基 苯基，4-甲氧基苯基，2-乙氧基苯基，3-乙氧基苯基，4-乙氧基苯基，3-異丙氧基苯基，4-異 丙氧基苯基，3-異戊氧基苯基，4-異戊氧基苯基，3-芐氧基苯基，4-芐氧基苯基，4-甲磺酰氨 基苯基，4-氨磺酰苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，6-甲氧基-2-萘基，6-甲氧基- 5-氯-2-萘基，6-甲氧基-5-溴-2-萘基。式II中HY選自：HCl，HBr，H₃PO₄，H₂SO₄，CH₃SO₃H， p-CH₃C₆H₄SO₃H。

本發明的目的還在于提供所述吲哚美辛2-芳基嗎啉乙酯的化學名為2-甲基-1-(4-氯苯甲 酰基)-5-甲氧基-吲哚-3-乙酸2-(2-芳基嗎啉基)乙酯。

本發明的目的還在于提供所述吲哚美辛2-芳基嗎啉乙酯(I)的制備方法，其特征在于將 吲哚美辛酰氯溶解于四氫呋喃中，攪拌下滴加相當于吲哚美辛酰氯1～2倍摩爾量的2-芳基-4- 羥乙基嗎啉四氫呋喃溶液，反應完畢，蒸餾回收四氫呋喃，得到的油狀物經柱層析得吲哚美 辛2-芳基嗎啉乙酯。