[發(fā)明專利]3,4-二氫苯并[f][1,4]噻氮雜*類化合物或其鹽及其藥物用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010144779.6
• 申請日: 2010-04-09
• 公開（公告）號: CN101891706A
• 公開（公告）日: 2010-11-24
• 發(fā)明（設計）人: 楚勇;黃朝輝;葉德泳;胡海榮
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D281/10
• 分類號: C07D281/10;C07D417/10;A61K31/554;A61P3/10;A61P25/28;A61P35/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 吳桂琴

技術領域：

本發(fā)明屬于藥物化學領域。涉及3，4-二氫苯并[f][1，4]噻氮雜?類化合物或其鹽及其藥物用途。該3，4-二氫苯并[f][1，4]噻氮雜?類化合物能抑制糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)，可作為GSK-3β的非ATP競爭的小分子抑制劑用于制備預防或治療與GSK-3β相關疾病的藥物。?

背景技術：

據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會預測，由于不良飲食習慣和缺乏鍛煉，2025年全球糖尿病患者將高達3億。其中大部為II型糖尿病患者。在中國，糖尿病已成為心血管疾病和腫瘤之后的第三大致死性疾病。?

當前，開發(fā)糖原合成酶激酶-3(Glycogen?Synthase?Kinase-3，GSK-3)的小分子抑制劑用于治療復雜性疾病，如癌癥、糖尿病和早老年性癡呆癥等正在成為一個新的研究熱點。GSK-3是一個多功能的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，不僅參與肝糖代謝過程，還參與Wnt和Hedgehog信號通路，通過磷酸化多種底物蛋白來調(diào)節(jié)細胞的生理過程。GSK-3的小分子抑制劑能夠抑制GSK-3的磷酸化活性，從而調(diào)控機體糖代謝、Tao蛋白代謝等過程，可用于治療II型糖尿病或阿耳茨海默氏病等與GSK-3活性高表達相關的疾病(Eldar-Finkelman，Hagit，Trends?in?Molecular?Medicine，8(3)：126-132，2002)?

GSK-3是胰島素信號通道重要的負調(diào)節(jié)因子，其功能受損或過度表達均直接導致II型糖尿病(Frame，Sheelagh，Expert?Opinion?on?Therapeutic?Targets，10(3)：429-444，2006)。異常高活性的GSK-3通過抑制糖原合成酶的活性從而阻止糖原合成是導致血糖升高的主要原因(Nikoulina?SE，et?al，Diabetes，49(2)：263-271，2000)；GSK-3還直接抑制胰島素受體，影響糖代謝平衡(Eidar?FH，Pro?Nat?Acad?Sci?USA，94(18)：9660-9664，1997)。胰島素受體和糖原合成酶分別處于胰島素糖代謝信號通路的最上游和最下游，其活性被抑制限制了胰島素介導的大部分生理反應。?

GSK-3是胰島素信號通路最下游的調(diào)節(jié)因子，對它進行選擇性調(diào)控可能引起較少的副作用。迄今為止的研究表明，GSK-3抑制劑未顯示出明顯的副作用。對Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠連續(xù)注射GSK-3抑制劑CT99021[130mg/(kg·d)]達20小時，并未發(fā)現(xiàn)其肝、肺、脂肪等組織細胞中β連環(huán)蛋白及cyclinD1的mRNA水平升高，也未發(fā)現(xiàn)其它GSK-3小分子抑制劑對糖尿病哺乳動物存在明顯副作用(Ring?DB，et?al，Diabetes，52(3)：?588-595，2003)。事實上，LiCl作為最明確的GSK-3抑制劑已在臨床使用50多年，至今未見導致腫瘤的報道(Vestergaard?P，World?J?Biol?Psychiatry，2(1)：18-26，2001)。?

而且，對于糖尿病治療而言，僅需對高活性的GSK-3進行短時間(約40min)、中強度(約30％～40％)的抑制即已足夠；而要影響GSK-3對生長等其它功能的調(diào)節(jié)作用，通常需要高強度地抑制(＞75％)(McManus，et?al，EMBO?Journal，24(8)：1571-1583，2005)。可以預期，適當抑制高表達的GSK-3活性用于治療目的可能是安全而且有效的。?

此外，GSK-3作為神經(jīng)退行性疾病的治療靶也已開展了大量研究。GSK-3涉及與阿耳茨海默氏病(AD)相關的生物途徑。AD的主要病理學特征即是細胞外β-淀粉樣蛋白(Aβ)和細胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結的形成和進展(Goate，A.et?al.Nature，349，704-706，1991)，而GSK-3能通過磷酸化APP促使Aβ的產(chǎn)生(Hanger，D.P.，et?al.Neurosci.Lett.147，58-62，1992)。已有研究證明，通過抑制GSK-3，尤其是GSK-3β的活性可減少Aβ的生成和神經(jīng)纖維混亂(LeCl?erc，C.et?al.J.Biol.Chem.276，251-260，2001)。如鋰鹽作為一種明確的GSK-3抑制劑，在治療濃度通過干擾APP剪切可以阻止Aβ的生成(Sun，X.et?al.Neurosci.Lett.321，61-64，2002)。因此，GSK-3β抑制劑也可應用于治療阿耳茨海默氏病。?