[發明專利]以奧比沙星為配體的稀土金屬配合物、其合成方法及其用途

無效

• 申請號: 201010143910.7
• 申請日: 2010-04-09
• 公開（公告）號: CN101817817A
• 公開（公告）日: 2010-09-01
• 發明（設計）人: 梁宏;陳振鋒;劉延成;鄧勝平;黃遙
• 申請（專利權）人: 廣西師范大學
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04;A61K31/496;A61P31/04
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務所有限公司 45107
• 代理人: 蘇家達

技術領域

本發明涉及金屬配位化合物，具體涉及以奧比沙星為配體的稀土金屬配合物；本發明還涉及這類稀土金屬配合物的合成方法及其用途。

背景技術

喹諾酮類藥物，即4-喹諾酮的衍生物，是一類重要的合成抗菌藥物。按照母環結構，喹諾酮類藥物可以分為萘啶酸類、吡哌酸類、喹啉酸類及氟嗪酸類。自1962年萘啶酸問世以來，近些年來喹諾酮類藥物的發展十分迅速，目前已經發展到第四代藥物。喹諾酮類藥物具有抗菌譜廣、療效高、不良反應少、生物利用度高、半衰期長等優點；但隨著其臨床上的廣泛應用，耐藥性問題已經變得比較突出，如何解決喹諾酮類藥物的耐藥性問題，是一個亟待解決的問題。

另一方面，同樣是在1960年代，以Rosenberg等發現了順鉑的抗腫瘤作用為起點，無機藥物化學研究開始蓬勃發展起來，目前在抗菌消炎、抗腫瘤、抗病毒等研究領域方興未艾。隨著對無機藥物研究的不斷深入，研究者們發現具有活性的有機藥物配體和金屬離子配位結合以后，其藥理活性大多有增強的趨勢，一般認為：這是由于金屬離子與有機活性配體之間協同作用的結果。因此，通過選擇性地將無機金屬離子與有機配體結合，所生成的金屬基藥物有望具有活性增強、作用靶點多、不易產生抗藥性等特點，從而在一定程度上解決有機合成藥物的耐藥性等問題。

近年來，通過研究喹諾酮類藥物的抗菌藥理作用，發現金屬離子對該類藥物在體內的活性有重要影響，許多金屬離子可與喹諾酮分子中的3-位羧基和4-位酮基配位形成配合物，與喹諾酮藥物產生協同作用而使其具有更強的抗菌活性。

奧比沙星是第三代喹諾酮類動物專用抗菌藥物，藥理實驗表明：其對多殺性巴氏桿菌、溶血性巴氏桿菌、胸膜肺炎放線桿菌、豬副嗜血桿菌、大腸桿菌、雞敗血支原體、滑液支原體、牛支原體、牛鼻炎支原體、舌骨肺炎支原體等均有較強的抗菌作用。但目前，尚未有奧比沙星的金屬配合物的合成及其用途的公開研究報道。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種新的具有藥用價值的以奧比沙星為配體的稀土金屬配合物；本發明還將提供這類配合物的合成方法及其用途。

本發明是以一種喹諾酮類抗微生物藥-奧比沙星為有機活性配體，與多種稀土金屬離子進行合成反應，得到一類稀土金屬基的奧比沙星衍生物類藥物化合物。

奧比沙星(1-環丙基-5，6，8-三氟-7-(cis-3，5-二甲基哌嗪)-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸，英文名-Orbifloxacin)，其分子式為C₁₉H₂₀F₃N₃O₃，分子量為395.38g/mol，其化學結構式如下：

該分子結構中，其3-羧基和4-羰基上的氧原子均具有較強的配位能力。在與稀土金屬離子的配位反應中，可形成如下配位方式(以下所述的H-Orbi為奧比沙星，Orbi則為奧比沙星的羧羥基脫去質子氫后作為螯合配體的簡稱)：

羧羥基O與羰基O雙齒螯合方式：以H-Orbi的3-羧羥基脫去質子后的氧原子和4-羰基氧原子與稀土金屬離子螯合配位。本申請的稀土金屬配合物中，三價輕稀土金屬離子Ln的配位數為8，配體Orbi可與Ln(III)形成物質的量之比為4∶1類型的配合物。每個稀土離子被4個3-羧羥基脫質子的Orbi分別螯合配位，形成稀土離子的八配位化合物。在其中，一個Orbi的7-哌嗪環的4’-NH質子化為-NH₂⁺，從而使整個稀土配合物呈電中性。所合成的配合物的分子式可表示為[Ln(III)(Orbi)₃(Orbi-H⁺)]，其中(Orbi-H⁺)指Orbi的7-哌嗪環的4’-NH質子化為-NH₂⁺的內鹽產物；配合物的化學結構式如式(I)所示：

其中，Ln表示某種選自元素周期表中的三價輕稀土金屬離子。

所述Ln優選為La(III)、Nd(III)、Er(III)、Sm(III)、Eu(III)或Gd(III)。

上述的以奧比沙星為配體的稀土金屬配合物，可采用下述方法合成，其步驟如下：

1)按物質的量之比為1∶1的比例稱取奧比沙星配體和氫氧化鈉，再稱取1/4倍奧比沙星配體物質的量的稀土金屬氯化物；將氫氧化鈉用適量水溶解，奧比沙星配體和稀土金屬氯化物分別用適量極性溶劑溶解；