[發明專利]環杷明在治療基底細胞癌及其它腫瘤中的應用

無效

• 申請號: 201010143256.X
• 申請日: 2001-07-02
• 公開（公告）號: CN101904852A
• 公開（公告）日: 2010-12-08
• 發明（設計）人: 辛南·塔斯;奧凱·阿夫齊
• 申請（專利權）人: 辛南·塔斯
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61P35/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張紅春

本申請是申請日為2001年07月02日、申請號為01823442.9(國際申請號為PCT/TR01/00027)、發明名稱為“環杷明在治療基底細胞癌及其它腫瘤中的應用”的發明申請的分案申請。

本發明涉及環杷明(cyclopamine)在體內治療基底細胞癌(BCC’s)的應用，通過誘導腫瘤細胞分化，以及凋亡將這些腫瘤細胞除去從而實現治療作用，而對正常的組織細胞，包括正常表皮基底層及毛囊的未分化細胞無影響。環杷明通過非基因毒性機制引起細胞凋亡，因此與放療及當前使用的絕大多數化療藥物通過損傷DNA發揮作用的方法不一樣。這些先前的癌癥化療藥物所不能達到的新效果使環杷明適于癌癥治療，適于治療BCC’s其他腫瘤，所述腫瘤利用hedgehog/smoothened信號轉導通路進行增殖及防止凋亡。

基底細胞癌是一種常見的上皮腫瘤。其發病率隨年齡增長而升高。當前對BCC’s的治療包括將腫瘤及其邊緣正常組織手術切除，當不宜手術或手術不理想時，采取放療或其它手段破壞腫瘤細胞。盡管具有留下疤痕及毀容的潛在副作用，但將腫瘤細胞清除完全的手術切除可以將其治愈。放療通過造成大量不可恢復的DNA損傷而起作用，該損傷隨后引發腫瘤細胞凋亡。放療的這種作用模式，即繼發于DNA損傷的細胞凋亡，與當前癌癥治療中使用的許多化療藥物的作用機理相似。然而，放療及細胞毒性癌癥化療藥物也會對腫瘤細胞以外的正常細胞的DNA造成損傷。因此，它們在癌癥治療中的有效性及有用性是非常有限的。放療及基因毒性癌癥化療藥物還存在另一煩擾的兩難局面，即患者的原發癌癥即使被治愈，其患新發癌癥的危險明顯地增加，因為在原發癌癥的治療中造成了DNA損傷并因此產生突變。因此，通過非基因毒性方式選擇性誘導腫瘤細胞凋亡在癌癥治療領域最有前景。

BCC’s經常顯示出基因patched的失活性突變，該基因編碼一種為hedgehog蛋白的受體的跨膜蛋白，這些hedgehog蛋白的首次發現源于其在組織發育模式方面的作用。當不與hedgehog結合時，patched蛋白質抑制通過另一種跨膜蛋白smoothened的細胞內信號轉導。Hedgehog與patched蛋白質的結合會解除這種抑制作用。然后，通過解除的smoothened的細胞內信號轉導啟動一系列細胞活動，最終導致hedgehog目的基因的表達及細胞行為發生改變。這種hedgehog/smoothen信號轉導通路，首先在果蠅中得到證實，其一般特征在從果蠅到人的多種生物體中是保守的。然而，該通路在更高級的生物體中更加復雜(如人類多個基因與果蠅單一patched基因具有顯著相似性)。已發現，patched基因的失活性突變可引起通過hedgehog/smoothened通路的組成型(無配體)信號轉導。在所有BCC’s中，都發現了源于patched基因和/或下游通路元件突變引起的hedgehog/smoothened通路的過度活躍。痣樣基底細胞癌綜合征(NBCCS)源于patched基因的單倍不足性。NBCCS患者由于在先前所有細胞中都存在突變型patched基因，他們日后會發展為多發性的BCC’s。

環杷明為一種甾類生物堿，具有以下結構式。

發現環杷明在百合Veratrum?califomicum中天然存在，可從其中或其它來源提取獲得。在雞胚及鼠培養細胞中發現了環杷明對hedgehog/smoothened通路的抑制作用。