[發明專利]布洛芬2-芳基嗎啉乙酯及其制備方法與應用

無效

• 申請號: 201010143067.2
• 申請日: 2010-04-09
• 公開（公告）號: CN101812033A
• 公開（公告）日: 2010-08-25
• 發明（設計）人: 胡艾希;董敏宇;徐江平;石磊;蔣毅萍;林煥冰;葉姣;周溪
• 申請（專利權）人: 湖南大學
• 主分類號: C07D265/30
• 分類號: C07D265/30;A61K31/5375;A61P29/00
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技術領域

本發明涉及一類新的化合物及其制備方法和應用，具體是布洛芬2-芳基嗎啉乙酯或其鹽 及其制備方法和應用。

背景技術

傳統的非甾體抗炎藥(non-steroidal?anti-inflammatory?drugs，NSAIDs)對COX-1和COX-2 都有抑制作用，NSAIDS的有效治療作用源于其對COX-2的抑制，而不良反應歸于對COX-1 的抑制。全球每天有3000萬至4000萬的患者在服用NSAIDS，每年由這類藥物引發的不良 反應或并發癥高達20萬例，其中病死率＞20％。在臨床上出現NSAIDS的不良反應。

傳統的非甾體抗炎藥同時抑制環氧合酶-1(COX-1)和COX-2，有胃腸道副作用。布洛芬 是常用的非甾體抗炎藥，對COX-1和COX-2抑制的IC₅₀分別是7.6和20μmol·L^-1[Proc.Nat. Acad.Sci.U.S.A.1999，96，7563]，與之相比，COX-2選擇性抑制劑保留抗炎與鎮痛療效，但 是避免或減小了對胃腸道的毒副作用。COX-2和COX-1結構的差異是設計COX-2選擇性 抑制劑的基礎，COX-2催化活性腔的體積比COX-1大25％左右，且具有一個COX-1所沒 有的側面口袋，這主要是由于一個關鍵氨基酸殘基的不同造成的[Nature?Review?Drug Discovery?2003，2，179]。郭長彬等描述了[化學學報，2005，63(09)：841-848]描述了利用 Autodock程序模擬了布洛芬與COX-1和COX-2結合的構象，并和COX-2選擇性抑制劑 SC-558與COX-2晶體復合物的結構進行了對比，發現布洛芬缺乏占據COX-2側面口袋的 結構片段，所以對兩個同功酶無選擇性，在布洛芬苯環3位引入取代苯甲酰胺基的2-(3-取代 苯甲酰胺基-4-異丁基苯基)丙酸，以占據COX-2的側面口袋，增加對COX-2的結合作用，獲得 對COX-2選擇性抑制劑。

Shanbhag等描述了布洛芬的胃腸道刺激主要是由于布洛芬分子上的羧基引起的，將布洛 芬制成前體藥物，提高患者的順應性[J?Pharmaceutical?Sciences，1992，81(2)：149-154]。 將布洛芬制備為丁香酚酯，丁香酚酯沒有丁香酚的揮發性和刺激性，還能減小布洛芬的胃腸 道刺激[沈陽藥科大學學報，2006，23(2)，70～73；Eur?J?Pharmaceutical?Sciences，2002，17(3)， 121-130]。Bhat等描述了采用布洛芬與ROH進行酯化反應，合成了一系列的布洛芬衍生物， 其中布洛芬的磺胺類衍生物顯示了抗加拿大霉菌的活性[Joseph?J.1989，61(4)：134-136]。

布洛芬易溶于乙醇、丙酮、氯仿或乙醚，在水溶液中幾乎不溶。為了改善布洛芬水 溶性、降低對腸胃粘膜的刺激性和提高生物利用度，雪伶等描述了L-精氨布洛芬和布 洛芬的環糊精包合物[中國醫藥工業雜志，2002，33(2)：58-59]。趙一玫等描述了以布 洛芬為先導化合物，分別將其與對羥基苯甲酸、水楊酸、對乙酰氨基酚和5-(2-羥基苯 基)-10，15，20-三甲氧基苯基卟啉進行酯化得到4種衍生物，改造后的化合物具有一定的 活性[中國藥物化學雜志，2005，15(6)360-366]。Bragas等描述了天冬氨酸六肽具有親 骨性，隨后又合成了連接天冬氨酸六肽的雌二醇，藥理試驗顯示其具有明顯的趨骨性， 并可減少藥物在其他器官分布造成的藥物不良反應[New?J?Chemisty，2003，27： 597-601]。為得到可能具有趨骨性的非甾體抗炎藥，劉鵬等描述了保護的天冬氨酸六肽， 并分別使用混合酸酐法和DCC法連接非甾體抗炎藥物布洛芬，氫化脫去保護基，得到 目標物L-天冬氨酸六肽-布洛芬[華西藥學雜志2007，22(1)：049-050]。