[發明專利]同時測定鹽酸帕洛諾司瓊四種光學異構體的方法

有效

• 申請號: 201010142389.5
• 申請日: 2010-03-31
• 公開（公告）號: CN102207494A
• 公開（公告）日: 2011-10-05
• 發明（設計）人: 李勇;陳萍;李姿;高媛;唐田;嚴啟新
• 申請（專利權）人: 深圳海王藥業有限公司
• 主分類號: G01N30/06
• 分類號: G01N30/06;C07D453/02;C07B57/00
• 代理公司: 深圳市百瑞專利商標事務所(普通合伙) 44240
• 代理人: 楊大慶

技術領域

本發明涉及一種分離、測定鹽酸帕洛諾司瓊光學異構體的方法，尤其是涉及一種同時測定鹽酸帕洛諾司瓊四種光學異構體的方法。

背景技術

鹽酸帕洛諾司瓊(Palonosetron)是一種高選擇性的5-HT受體拮抗劑(結構式見下圖，C₁₉H₂₄N₂O·HCL)，可阻斷嘔吐反射中樞外周神經元的突觸前5-HT受體的興奮，減少嘔吐和惡心的發生率，目前該藥已在臨床使用。

結構式為：

鹽酸帕洛諾司瓊發揮其藥理學效應的為SS構型，其異構體RR、RS、SR無生物學作用。而在制備工藝及樣品保藏中，對其異構體監測非常重要，從而了解對主成分形成干擾。因此，建立簡單快速的四種異構體的檢測質量分析方法，非常有必要。

就目前文獻看，劉小東對鹽酸帕洛諾司瓊注射液的研究中，采用高效液相色譜法分析，但該分析方法僅僅用于主成分的含量測定及有關物質，無法測定異構體的含量，更難以體現四種異構體的含量。參見[《藥學及臨床研究》，2007，15(5)：366-368，劉小東著“注射用鹽酸帕洛諾司瓊的制備、質量控制及穩定性考察”]；江生用高效液相色譜法測定鹽酸帕洛諾司瓊異構體，運用鹽酸帕洛諾司瓊的校正因子，并以該校正因子計算鹽酸帕洛諾司瓊中異構體的含量。從文獻中，可以看出來，該分析方法，只是測定了兩種異構體的分析方法，而沒有體現出來四種異構體，也很難確切反映另外幾種異構體的質量控制。參見[《中國藥業》，2008，17(17)：14-15，江生著“校正因子法測定鹽酸帕洛諾司瓊異構體的含量”]。柏江濤在中國專利申請[申請號200710074410.0]中公開了一種分離了四種異構體的方法，有很大進步，但在實際試驗操作中，本方法是采用調節兩次溫度，即進樣兩次，且分離相對復雜，煩瑣，且每次出來色譜峰均為3種成分，非4種成分，沒有達到一次分離的效果。

綜合以上看，一方面，鹽酸帕洛諾司瓊四種異構體的分離測定非常重要，另一方面，建立同時測定，方法簡單方便，一次就能滿足目的的色譜條件非常重要，而就目前文獻看，尚無報道一次達到色譜分離的分析方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種同時測定鹽酸帕洛諾司瓊四種光學異構體的方法。用高效液相色譜方法，經反復優化，達到同時分離目的及測定意義。

本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：一種同時測定鹽酸帕洛諾司瓊四種光學異構體的方法，四種光學異構體分別為S.S、S.R、R.S、R.R；其特征在于：它包括采用高效液相色譜法對鹽酸帕洛諾司瓊光學異構體進行拆分；其中包括OD-H手性色譜柱，流動相為乙腈∶異丙醇∶二乙胺；三者體積比為：82～92∶18～8∶0.1～0.2，柱溫為30～40℃。

進一步的，所述的OD-H手性色譜柱，流動相為乙腈∶異丙醇∶二乙胺；優選三者體積比為：85∶15∶0.1。

所述的柱溫優選為40℃。

所述高效液相色譜法中流速為0.3～1.2ml/min。所述高效液相色譜法中檢測波長為220nm。

手性色譜柱(Chiral?HPLC?Columns)是由具有光學活性的單體，固定在硅膠或其它聚合物上制成手性固定相(Chiral?Stationary?Phases)；采用上述技術方案，與現有技術相比，通過引入手性環境使在對映體構體間呈現物理特征的差異，從而達到光學異構體拆分的目的；在手性拆分中，溫度的影響是很顯著的，確定手性分析方法過程中要確定最優柱溫，將手性正相柱的的溫度調節好，一次進樣，分離度均大于1.8，滿足色譜分離的要求，能將對鹽酸帕洛諾司瓊的四個異構體進行拆分，對鹽酸帕洛諾司瓊進行嚴格的質量控制，更好地發揮其藥理學效應。

按以上分析方法，能非常巧妙地對鹽酸帕洛諾司瓊的四個異構體進行拆分，分離度均大于1.8，遠遠滿足色譜分離的要求(見附圖)。

下面結合附圖和具體實施方式對本發明作進一步詳細說明，根據本領域普通技術知識和慣用手段做出各種替換和變更，均包括在本發明的范圍內。

附圖說明

圖1為鹽酸帕洛諾司瓊四種異構體色譜分離圖。四種色譜峰依次為R.R、S.R、R.S、S.S。

具體實施方式

實施例，同時測定鹽酸帕洛諾司瓊四種光學異構體

1.儀器與試劑

1.1儀器與試劑

儀器：Agilent?1100series高效液相色譜儀，色譜級乙腈、異丙醇(Merck公司)，二乙胺(分析純)。