[發(fā)明專利]包含藁本內(nèi)酯的環(huán)糊精包合物及其制備方法

無效

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• 申請日: 2010-04-07
• 公開（公告）號: CN102210673A
• 公開（公告）日: 2011-10-12
• 發(fā)明（設計）人: 楊巖
• 申請（專利權）人: 上海港太藥業(yè)發(fā)展有限公司
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61K47/40;A61K9/20;A61K9/48;A61K9/14;A61P11/14;A61P11/06;A61P15/00;A61P29/00
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技術領域

本發(fā)明屬生物醫(yī)藥領域，具體涉及包含藁本內(nèi)酯的環(huán)糊精包合物及其制備方法。

背景技術

藁本內(nèi)酯是我國傳統(tǒng)常用中藥當歸、川芎揮發(fā)油中的主要有效成分，分別占當歸、川芎揮發(fā)油的35％及58％，是評價當歸、川芎等中藥材質(zhì)量的重要指標。藁本內(nèi)酯有解痙、止咳平喘、調(diào)經(jīng)止痛等多種生物活性，但其深入的制劑研究還幾乎是空白，主要原因是藁本內(nèi)酯化學性質(zhì)十分不穩(wěn)定，而且隨著精制程度的不斷提高，不穩(wěn)定性更加突出，成為制約高品質(zhì)制劑的瓶頸。

藁本內(nèi)酯在藥材中的含量因藥材產(chǎn)地、采收季節(jié)、干鮮程度不同變化較大。藁本內(nèi)酯化學性質(zhì)十分活潑，并且隨著藁本內(nèi)酯在提取物中含量的不斷提高，藁本內(nèi)酯的不穩(wěn)定更加突出，極易異構(gòu)化為其他丁烯基呋內(nèi)酯類化合物，稍長時間放置還可氧化成多種復雜產(chǎn)物至最后消失，給保存和制劑帶來極大不便。因此，針對其存在的穩(wěn)定性問題，必須深入研究，采取適宜的穩(wěn)定化措施。

包合物是一種分子的空間結(jié)構(gòu)中全部或部分包入另一種分子而成，又稱分子膠囊。環(huán)糊精由于其結(jié)構(gòu)具有“外親水，內(nèi)疏水”的特殊性及無毒的優(yōu)良性能，可與多種客體包結(jié)，采用適當方法制備的包合物能使客體的某些性質(zhì)得到改善。

環(huán)糊精分子結(jié)構(gòu)由6個以上葡萄糖通過α-1，4糖苷鍵連接而成，呈桶狀。桶內(nèi)形成疏水性空腔，能吸收一定大小和形狀的疏水性小分子物質(zhì)或基團，形成穩(wěn)定的非共價復合物。分別由六，七，八個葡萄糖單體通過α-1，4糖苷鍵連接而成的環(huán)糊精為α-CD，β-CD，γ-CD。β-CD是已知效果最好的包合材料之一，在三種類型中應用最為廣泛。

羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CYD)不但對許多化合物具有優(yōu)良的包絡作用，提高被包絡物質(zhì)的穩(wěn)定性，而且它還具有水溶性高和在生物體內(nèi)提高被包絡藥物的釋放速度和生物利用度。另一方面HP-β-CYD溶血活性低，表現(xiàn)活性低，對皮膚和肌肉無刺激性，是一種良好的助溶劑。

因此，將藁本內(nèi)酯進行環(huán)糊精包合，可提高其穩(wěn)定性，延長存放時間。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種包含藁本內(nèi)酯的環(huán)糊精包合物。

本發(fā)明還提供制備所述包合物的方法。

本發(fā)明包含藁本內(nèi)酯的環(huán)糊精包合物，合有藁本內(nèi)酯、羥丙基倍他環(huán)糊精，藁本內(nèi)酯包合于羥丙基倍他環(huán)糊精內(nèi)形成包合物，其中，藁本內(nèi)酯與羥丙基倍他環(huán)糊精的重量百分比為10％-20％，優(yōu)選藁本內(nèi)酯與羥丙基倍他環(huán)糊精物的重量百分比為12％-15％。

本發(fā)明包含藁本內(nèi)酯的環(huán)糊精包合物，進一步包含聚維酮K29/32，其用量占羥丙基倍他環(huán)糊精的重量百分比為10％-50％優(yōu)選聚維酮K29/32用量占羥丙基倍他環(huán)糊精的重量百分比為25％-30％。

本發(fā)明還包括包含所述環(huán)糊精包合物的藥用組合物，在所述組合物中，環(huán)糊精包合物占組合物的重量百分比為1％-10％。

所述藥用組合物可以為片劑、膠囊、散劑或注射粉針劑。

所述片劑、膠囊、散劑還包括藥學上適用的賦形劑，例如填充劑、崩解劑、潤濕劑、粘合劑、泡騰劑、表面活性劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑、矯嗅劑、著色劑以及其他種類的固體制劑的賦形劑。

填充劑可選自以下物質(zhì)一種或幾種的組合：碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣、硫酸鈣、氧化鎂、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、蔗糖、乳糖、果糖、木糖醇、甘露醇、淀粉及其衍生物、糊精、微晶纖維素。

崩解劑可選自以下物質(zhì)一種或幾種的組合：淀粉、藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素。

泡騰劑可選自枸櫞酸、酒石酸、硼酸、馬來酸等與碳酸鹽的組合，或選用磷酸鹽的組合，或選用琥珀酸酐，枸櫞酸酐等有機酸酐類。

表面活性劑可選自以下物質(zhì)之一種或幾種的組合：十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、吐溫類、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸鈉、硬脂醇磺酸鈉、聚氧乙烯高級脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。

潤濕劑可選自以下物質(zhì)一種或幾種的組合：蒸餾水、乙醇、淀粉漿、十二烷基磺酸鈉、吐溫類表面活性劑。

粘合劑可選自以下物質(zhì)一種或幾種的組合：阿拉伯膠、明膠、黃蓍膠、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉及其衍生物、藻酸鈉、山梨醇、糖漿、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、葡萄糖、聚甲基丙烯酸酯。

潤滑劑可選自以下物質(zhì)一種或幾種的組合：硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、微晶纖維素、苯甲酸鈉、氯化鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂基富馬酸鈉、滑石粉、硬脂酸鋅、聚乙二醇。