[發(fā)明專利]二氫吡咯酮衍生物作為Caspase-3抑制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010141256.6
• 申請日: 2010-03-31
• 公開（公告）號: CN101838260A
• 公開（公告）日: 2010-09-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 江煥峰;朱秋華;李佳;高立信
• 申請（專利權(quán)）人: 華南理工大學(xué);中國科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D207/36;A61K31/4439;A61K31/4015;A61K31/402;A61K31/5377;A61P25/28;A61P1/16;A61P25/16;A61P31/18;A61P19/02;A61P29/00;A61P25/
• 代理公司: 廣州知友專利商標代理有限公司 44104
• 代理人: 宣國華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及二氫吡咯酮衍生物及其藥物學(xué)上可接受的鹽類，本發(fā)明還涉及了二氫吡咯酮衍生物及其藥物學(xué)上可接受的鹽類在藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

細胞凋亡(apoptosis)又稱程序性細胞死亡(programmed?cell?death)，是與細胞增殖共同維持生物體正常生長發(fā)育和動態(tài)平衡的極為重要的生理過程。細胞凋亡不足時，易發(fā)生癌變、病毒性疾病和自身免疫性疾病；而細胞凋亡過量，則又可能產(chǎn)生獲得性免疫缺陷綜合癥、重癥肝炎、骨關(guān)節(jié)炎和神經(jīng)退行性疾病。調(diào)控細胞凋亡的機制涉及復(fù)雜蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)過程，該過程包括多種調(diào)控因子，一類被稱為Caspase(cysteinyl?aspartate-specificprotease，半胱天冬酶)的蛋白酶在細胞凋亡的啟動和執(zhí)行過程中起關(guān)鍵性作用。

人類至少存在11種Caspase，它們分別是Caspase-1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12(Nat.Rev.Immunol.2006，6，308-317.；Dev.Cell?2009，16，21-34.)。對各異構(gòu)酶在細胞中的作用及功能的研究表明，并不是所有的Caspase都參與細胞凋亡(Annu.Rev.Biochem.1999.68：383-424.；Brain?Res.Bull.2009，80，251-267.)。根據(jù)Caspase的功能可將其分為兩大類，即參與炎癥和參與細胞凋亡的Caspase。根據(jù)Caspase在細胞凋亡過程中的作用，還可將參與細胞凋亡的Caspase進一步分為活化Caspase(Activator?Caspase)，又稱啟動或上游Caspase(Initiator?or?Upstream?Caspases)，即Caspase-2、8、9和10，以及下游/執(zhí)行Caspase(Executioner?caspases，Effector?or?Downstream?Caspases)，即Caspase-3、6和7。正常情況下，Caspase以無活性的酶原(proenzymes)形式存在，必須經(jīng)過線粒體途徑、死亡受體途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑等激活以后才可以發(fā)揮作用(Cell?1993，74，845-853.；J.Imm?unol.2008，180(1)，664.)。當受到細胞凋亡信號刺激時，Caspase可啟動和執(zhí)行細胞死亡程序，上游的Caspase能次序地激活下游的Caspase，形成級聯(lián)反應(yīng)，將凋亡信號一級級傳到凋亡底物(Annu.Rev.Biochem.1999，68，383-424.；Nat.Rev.Mol.Cell?Biol.2008，9，231-241.)。由于在細胞凋亡中的重要作用，Caspases已成為當前廣泛研究的治療與細胞凋亡有關(guān)疾病的新型靶標分子(J.Med.Chem.2000，43，3351-3371.；Drug?Discov.Today?2003，8，67-77)。近十多年的研究表明：Caspase-3是細胞凋亡過程中一個關(guān)鍵的執(zhí)行caspase，抑制Caspase-3的活性可顯著阻止體外和體內(nèi)的細胞凋亡(Exp.Cell?Res.2005，311，62-73.；Cell?DeathDiffer.2007，14(1)，32-43.；Cancer?Lett.2008，261，37-45.)。因此，開發(fā)有效的Caspase-3抑制劑不僅可以用于獲得性免疫缺陷綜合癥、重癥肝炎、骨關(guān)節(jié)炎、老年性癡呆癥、帕金森氏癥、肌萎縮脊髓側(cè)索硬化癥、亨廷頓舞蹈病、脊椎小腦失調(diào)、肌肉萎縮病、腦缺血、腦損傷等與細胞凋亡過度有關(guān)疾病的治療，還可用于研究與細胞凋亡有關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展。