[發明專利](5S)-5-[(異噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2,3,5-三氟-4-(4-氧代-2,3-二氫吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮的藥物晶型

無效

• 申請號: 201010137413.6
• 申請日: 2010-03-31
• 公開（公告）號: CN102206213A
• 公開（公告）日: 2011-10-05
• 發明（設計）人: 劉進前;M·F·戈德耶夫
• 申請（專利權）人: 盟科醫藥技術(上海)有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;A61K31/4439;A61P31/04
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;雷芳

技術領域

本發明提供活性藥物成分(API)(5S)-5-[(異噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氫吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮的一種新穎晶型A，和制備這種晶型，包含所述晶型的藥物組合物的方法，以及使用該晶型或其組合物治療哺乳動物的感染的方法。

背景技術

由于抗生素耐藥性的增加，細菌感染的治療急切地需要具有新型作用模式的新型抗菌素類化合物。

在較新的抗菌素藥物中，噁唑烷酮類化合物是一類最新的具有抗多種致病微生物活性的合成類化合物。到目前為止，利奈唑胺?是這類抗生素中唯一已經被批準應用于針對革蘭氏陽性感染菌的治療。雖然利奈唑胺這一代表噁唑烷酮類化合物的藥物可用于微生物感染的治療，但其抗菌活性不高、生物利用度有限和嚴重的副作用限制了它的應用。其中，就如對?藥物處方說明書中“警示”部分注明的一樣，單胺氧化酶抑制、骨髓抑制和骨髓毒性是限制利奈唑胺應用的主要因素。一種在PCT公開WO?2009/020616中描述的(5S)-5-[(異噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氫吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮，是一種具有優異的安全特征，并有效結合高抗菌活性的新噁唑烷酮。

除了所需的抗菌活性和安全性外，有效的抗菌藥物必須具備適合于實際應用的物理化學性質。因此，一種預期的藥物劑量選擇必須包括由固體或晶體API配制的常規液體或口服劑型，例如藥物化合物的可注射溶液，粉劑，口服片劑，口服膠囊或混懸劑，能保證藥物的良好吸收。這對有效治療是很重要的。

申請人發現一種(5S)-5-[(異噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氫吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮的新穎晶型A，這種晶型特別適合于將?這種藥物常規輸送給需要治療細菌感染的患者或哺乳動物。驚奇的是，這種晶型A能夠確保含有所述晶型的(5S)-5-[(異噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氫吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮的口服藥物組合物具有優良的生物利用度和藥效。具體地，所述晶型A使包含這種晶型的API具有良好的口服生物利用度。本發明極大地增加了所述API在各種抗菌藥物組合物中的有效和安全應用的機會。

發明內容

申請人發現可以制備通式I的(5S)-5-[(異噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氫吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮的一種新穎晶型A：

在一個實施方式中，本發明提供具有化學式C₁₈H₁₅F₃N₄O₄的A型晶體。

在另一個實施方式中，本發明提供化學式C₁₈H₁₅F₃N₄O₄的A型晶體，所述晶型包括通式I的(5S)-5-[(異噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氫吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮。

在又一個實施方式中，所述晶型A是一種多晶型。

在另一個實施方式中，這種晶型A是包含通式I的(5S)-5-[(異噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氫吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮的共結晶體、溶劑化物、鹽或水合物。

本發明還提供制備包含通式I的(5S)-5-[(異噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氫吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮的新穎A型晶體的方法。

在另一個實施方式中，本發明提供包含這種通式I的(5S)-5-[(異噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氫吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮的新穎A型晶體的藥物組合物。

本發明還提供具有優良口服生物利用度和藥效的藥物組合物，該組合物包含這種通式I的(5S)-5-[(異噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氫吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮的新穎A型晶體。

本發明的晶型，晶體組合物和制備方法可應用于治療或預防各種感染，包括在哺乳動物中抗微生物感染或抗菌感染。