[發明專利]丁酸氯維地平脂微球注射液及其制備方法

有效

• 申請號: 201010137082.6
• 申請日: 2010-03-30
• 公開（公告）號: CN101780036A
• 公開（公告）日: 2010-07-21
• 發明（設計）人: 楊波;耿海明;甘勇;方春梅;黃璐;張馨欣
• 申請（專利權）人: 武漢武藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/4422;A61K47/44;A61K47/34;A61P9/12
• 代理公司: 武漢開元知識產權代理有限公司 42104
• 代理人: 馬輝

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種短效抗高血壓藥物 丁酸氯維地平的脂微球注射液及其制備方法。

背景技術

平穩的血壓控制在許多疾病的臨床條件下是至關重要的，例如在 進行心血管手術、腦部手術、眼部手術和微創手術時，需要在特定時 間內迅速安全地將病人血壓降低至一個利于手術的水平，手術后再重 新迅速使其恢復正常。在上述醫療情況下，關鍵要在給予最小注射量 的條件下同時達到保證病人安全和降壓的雙重需要。另外，快速有效 地控制高血壓急癥，對阻止永久性的終末期器官衰竭十分重要。快速 降壓的同時需要注意防止由于血壓過低引起的灌注不足和局部缺血。 對于沒有靶器官受損跡象并且可以口服藥物的患者，口服降壓藥物較 為適宜。然而對于已出現器官衰竭跡象或者無法口服藥物的危重病 人，必須通過靜脈給予降壓藥物。

我國目前臨床應用的大多注射用降壓藥會非選擇性地作用于阻 力血管，誘導心臟損傷和低血容量的病人出現急性低血壓。目前可用 于控制重癥病人血壓的藥物中，沒有一種可兼顧血管選擇性、輸液過 程中迅速起效、迅速結束以及無靜脈注射毒性的要求。因此開發研制 一種藥物濃度適宜、不良反應發生率低、并能迅速降低和精確控制血 壓的降壓制劑在圍術期高血壓和急性高血壓的治療中具有重要意義。

丁酸氯維地平(clevidipine?butyrate)是一種新一代短效二氫吡 啶類鈣通道阻滯劑，該藥是十年來美國FDA首個批準上市的新型靜 脈注射用抗高血壓藥物。丁酸氯維地平的化學結構與非洛地平相似， 同屬酯類，易被血液和組織中的酯酶所代謝，水解為沒有活性的代謝 物，因此體內活性極短。丁酸氯維地平在水中幾乎不溶，卻具有一定 程度的脂溶性，專利CN1072934公開了將二氫吡啶類藥物丁酸氯維 地平制成靜脈注射乳劑的方法，該注射乳劑在成年心臟手術病人的手 術前及手術后治療都有很好的降血壓療效，而且起效快，藥效持續時 間短，可以達到預計的血壓值。該專利產品已在美國上市。

但臨床實踐發現，血壓的緊急升高或降低與不良反應的發生之間 存在著重要的相關性。上市丁酸氯維地平注射乳劑主要依據患者的血 壓反應和目標血壓通過調節滴注速度來控制血壓變化。給藥過程中人 為調節因素的不均一性、快速釋藥和藥物的全身性作用可能是導致其 應用期間產生全身性低血壓、反射性心動過速和反彈性高血壓等不良 反應的重要原因。

另外，上市丁酸氯維地平注射乳劑處方主要由注射用油、磷脂、 甘油以及水組成，需要在5℃條件下冷藏放置，貯存過程中的溫度變 化(如冷藏-室溫-冷藏)容易引起乳滴的聚集合并，粒徑增大，甚至 局部破乳浮油等狀況。

因此，發明一種新型的丁酸氯維地平靜脈注射用脂微球制劑，使 其能夠同時兼顧快速起效，精確控制血壓，降低不良反應，并且提高 貯存穩定性是臨床應用的迫切需要。

脂微球是一種以脂肪油為軟基質，外被磷脂膜及高分子材料包封 的微粒體分散系，平均粒徑為200nm，外膜為卵磷脂，內層為軟基質 油，其中包裹脂溶性藥物。脂微球可通過加入含有聚乙二醇(PEG) 鏈的輔料，制成新型藥物載體系統，對所包裹的藥物產生如下幾個方 面的影響：

①控制藥物的釋放。聚乙二醇修飾的脂微球可避免給藥后迅速 被網狀內皮系統吞噬，從而實現較為平穩的釋藥特征，有利 于調節適宜的藥效持續時間。

②靶向性。脂微球可在體內特異性分布，提高藥物局部有效濃 度，降低全身毒副作用。

③促進藥物吸收。血管內皮細胞膜和平滑肌細胞膜主要成分是 磷脂，而脂微球外膜主要也是磷脂，根據生物學相似相容的 機理，脂微球易于跨越細胞膜，促進藥物的快速吸收，使釋 放的藥物快速起效。

④提高貯存穩定性。含有聚乙二醇酯輔料的加入，可增加乳滴 間的空間位阻效應，避免長期貯存或由溫度變化引起的粒子 聚集增大現象。

⑤提高載藥量。脂溶性藥物可溶解在脂微球中的軟基質油和磷 脂層中，提高藥物在制劑中的溶解度，有效降低用藥劑量。

⑥增加用藥安全性：一些具有毒性或刺激性的藥物，制成脂微 球制劑可以大大提高藥物療效，減少其毒副作用。

因此，脂微球高效低毒的技術優勢和易于工業化生產的制備方 法在脂溶性藥物傳遞方面具有很大發展空間。

發明內容