[發明專利]多殺菌素用于傷口愈合的用途

無效

• 申請號: 201010136867.1
• 申請日: 2004-04-29
• 公開（公告）號: CN101862341A
• 公開（公告）日: 2010-10-20
• 發明（設計）人: K·C·哈科特;L·B·洛維
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P17/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 周鐵;李連濤

本申請是申請號為200480042899.8(PCT/US2004/011268)、申請日為2004年4月29日的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及多殺菌素(spinosyn)在人體內促進或加速正常人和愈合受損人的傷口愈合的治療用途。多殺菌素或其生理學上可接受的衍生物或鹽可用于需要軟組織生長和再生的人的治療適應癥。傷口愈合受損是人的重要發病源，可導致并發癥如傷口不愈合。在正常個體中，傷口愈合通過不復雜的內生過程完成。相比之下，傷口愈合受損與若干病癥如糖尿病、感染、免疫抑制、肥胖癥和營養失調有關。

背景技術

傷口愈合是涉及細胞外基質、血細胞、實質細胞和介質如細胞因子的復雜生物過程。在傷口達到止血即出血停止時，愈合過程開始。它分三個階段：炎癥、組織形成(增生)和組織再生(重塑)。在創傷發生之后愈合很快開始；例如，皮膚傷口的上皮重新形成在數小時之內開始(Singer和Clark，New?Eng.J.Med.341(10)：738-746(1999))。傷口愈合過程由有髓的傳入感覺神經啟動，該神經介導神經性炎癥、免疫應答(Eglezos等，Adv.Exp.Biol.Med.273：499-503(1989)；Immunol.Cell?Biol.69：285-294(1991))和血管緊張度(Khalil?&?Helme，BrainRes.500：256-262(1989)；Brain?Res.527：292-298(1990))，它們都是愈合的必要成分。在感覺神經啟動愈合之后，愈合的過程由影響細胞遷移、增生和蛋白質生產的生長因子和細胞因子調節。在止血中，蛋白質如纖維蛋白和纖連蛋白相互作用使血液凝結，細胞因子和生長因子受到增量調節。創傷發生后，炎癥開始。

炎癥反應出現三個明顯不同的階段，每個階段明顯由不同的機理介導：(1)急性瞬變階段，以局部血管舒張和毛細血管通透性增加為特征；(2)延遲的、亞急性階段，最顯著的特征是白細胞和吞噬細胞的滲入；和(3)慢性增生階段，其中發生組織變性和纖維化。許多不同的機理與炎癥過程有關。建立炎癥反應的能力對面對環境中的病原體和創傷而生存是必要的，盡管在一些情形和疾病中炎癥反應可能被夸大和出于非明顯有益的理由而維持。在炎癥期間，嗜中性細胞(多形核粒細胞，PMN)、單核細胞和巨噬細胞滲入傷口。這些吞噬細胞釋放增生階段的生長因子、降解蛋白質的酶介質(蛋白酶)，并吞噬細菌、死亡的和快死的細胞，從而清除傷口。

在下一階段，增生開始。膠原蛋白沉積，形成疤痕組織。成纖維細胞產生蛋白多糖，其將膠原纖維粘結在一起。隨著時間的過去，膠原蛋白被蛋白酶降解并重塑成更堅固的疤痕結構。

多殺菌素(又名A83453因子)為農業、家畜和配對動物殺蟲劑，其證明有以下的活性，抗1)鱗翅目昆蟲，2)同翅目的成員，3)雙翅目昆蟲成員，4)鞘翅目的成員，和5)虱目的成員。適于農業、家畜和配對物動物給藥的制劑包括各種混懸液、溶液、片劑、膠囊、液體和處理劑(treats)。

賜諾殺(Spinosad)(一種主要由多殺菌素A，85％和多殺菌素D，15％組成的產品)目前在澳大利亞和新西蘭被批準用于羊身上虱子的治療以及羊身上肉蠅蛆病的治療和預防。在巴西，賜諾殺被批準用于某些蜱、蠅和虱子的局部治療和控制以及作為防腐劑和愈合驅蟲劑用于牛、綿羊、山羊、馬、豬、鳥以及狗的馬蠅蠅蛆病和皮膚傷口的治療。

已知多殺菌素用于控制人的虱子感染，U.S.6,063,771和EP?1252820。適于這類用于人的殺蚊劑用途的制劑也在那些專利中有述。

盡管已知關于多殺菌素的殺體外寄生蟲藥活性和市售許可，但目前發現多殺菌素或其生理上可接受的衍生物或鹽有傷口愈合活性，該活性與包含防腐劑/消毒劑的制劑無關。

發明內容

本發明涉及通過將多殺菌素或其生理學上可接受的衍生物或鹽施用于需要其的人來治療人的傷口以促進或加速傷口愈合的方法，其中包括愈合不良的或長期的傷口、皮膚病和變態反應性疾病，尤其是那些與皮膚相關的機能障礙、以及與之相關的病癥或癥狀。優選地，這些方法通過施用賜諾殺或其生理學上可接受的衍生物或鹽來實施。

具體實施方式

本發明提供促進或加速人的傷口愈合的方法，包括將多殺菌素或其生理學上可接受的衍生物或鹽施用于需要其的人。另一方面，本發明提供多殺菌素、或其生理學上可接受的衍生物或鹽、或含多殺菌素或其衍生物或鹽的制劑的用途，其用于制備促進或加速人的傷口愈合的藥物。