[發(fā)明專利]具有抗組胺活性的手性三環(huán)類化合物、制備方法及用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010136104.7
• 申請日: 2010-03-30
• 公開（公告）號: CN101787015A
• 公開（公告）日: 2010-07-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王東華;陳立功;李陽;閆喜龍;王玥;王娟;林艷
• 申請（專利權(quán)）人: 天津大學(xué)
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/4545;A61P37/08
• 代理公司: 天津市北洋有限責(zé)任專利代理事務(wù)所 12201
• 代理人: 陸藝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種具有抗組胺活性的三環(huán)類化合物、制備方法及用途。

背景技術(shù)

三環(huán)類(Tricyclines)化合物是第二代H₁受體拮抗劑的一個重要分支，它是由乙二胺類、氨烷基醚類和丙胺類H₁受體拮抗劑的兩個芳環(huán)部分通過不同基團以鄰位相連，形成三環(huán)結(jié)構(gòu)，再運用生物電子等排等方法加以修飾，而形成的一類抗過敏藥。

H₁受體拮抗劑可競爭性地與H₁受體結(jié)合而阻斷組胺與H₁受體的作用，從而抑制組胺發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，起到抗過敏的作用。H₁受體拮抗劑大致可以被劃分為兩代，第一代稱為傳統(tǒng)抗組胺藥物，它們?nèi)菀淄高^血腦屏障與相關(guān)受體發(fā)生親和反應(yīng)，致中樞鎮(zhèn)靜作用的發(fā)生率約為50％，而第二代則被稱為非鎮(zhèn)靜抗組胺藥(NSA)，致中樞鎮(zhèn)靜作用的發(fā)生率降至7％，且耐受性好。然而，第二代H₁受體拮抗劑對心血管系統(tǒng)具有潛在毒性，主要會導(dǎo)致心律失常。因此人們一直在繼續(xù)尋找毒性作用更小、活性更強甚至具有多重活性的新型H₁受體拮抗劑。

盡管許多三環(huán)類抗組胺衍生物已被合成，其中包括活性很好的地洛他定，但有關(guān)手性衍生物的合成還沒被報道。隨著手性藥物開發(fā)的迫切需要，有價值的手性藥物的合成已成為科學(xué)家們研究的熱點。我們認(rèn)為不同的R基團對該類三環(huán)酮衍生物的藥理活性可能會有影響，于是我們在手性N-取代-4-哌啶酮的基礎(chǔ)上設(shè)計了幾種手性三環(huán)酮衍生物，并進行了合成研究，希望篩選出高活性的手性三環(huán)類抗組胺藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種具有抗組胺活性的手性三環(huán)類化合物。

本發(fā)明的第二個目的是提供一種具有抗組胺活性的手性三環(huán)類化合物的制備方法。

本發(fā)明的第三個目的是提供具有抗組胺活性的手性三環(huán)類化合物在制備抗組胺藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下：

一種具有抗組胺活性的手性三環(huán)類化合物，其結(jié)構(gòu)式為：

其中：R¹是苯基或C₁～C₁₁的羥烷基、酯烷基、羧烷基時，R²是C₁～C₇的直鏈烷基；

R¹是C₁～C₇的直鏈烷基時，R²是苯基或C₁～C₁₁的羥烷基、酯烷基、羧烷基；

R¹是氫時，R²是C₁～C₁₁的羥烷基；

R³為氫或C₁～C₄的烷基；

R⁴為氫或C₁～C₄的烷基；

R⁵為氫或C₁～C₄的烷基；

R⁶為氫或C₁～C₄的烷基。

一種具有抗組胺活性的手性三環(huán)類化合物的制備方法，由下述步驟組成：

(1)在-30～0℃下，向氮氣保護下的容器中加入20～70mL第一種有機溶劑，攪拌下緩慢滴加6～18mmol四氯化鈦，繼續(xù)攪拌5～30分鐘后一次性加入18～30mmol的鋅粉、鎳粉、鋁粉或鎂粉，升至室溫，攪拌0.5～2h.升溫至回流溫度，反應(yīng)2～6h；

(2)將反應(yīng)液降至室溫，滴加由3mmol的8-氯-10，11-二氫-4-氮雜-5-二苯并[a，d]-5-環(huán)庚酮，3～4.5mmol的化合物(II)與5～10mL第一種有機溶劑配成的溶液；室溫下攪拌0.5～1.5h，升溫至回流，反應(yīng)10～25h，降至室溫；

所述第一種有機溶劑為甲苯、二甲苯、四氫呋喃或二氧六環(huán)；

所述化合物(II)的結(jié)構(gòu)式為：

其中：R¹是苯基或C₁～C₁₁的羥烷基、酯烷基、羧烷基時，R²是C₁～C₇的直鏈烷基；