[發明專利]手性β-烷氧基β’-氨基醇作為催化劑制備手性α-羥基-β-酮酸酯化合物的方法

有效

• 申請號: 201010133603.0
• 申請日: 2010-03-22
• 公開（公告）號: CN101844980A
• 公開（公告）日: 2010-09-29
• 發明（設計）人: 孟慶偉;宮斌;都健;蘇田
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: C07C67/31
• 分類號: C07C67/31;C07C69/757;C07B53/00;B01J31/02
• 代理公司: 大連理工大學專利中心 21200
• 代理人: 梅洪玉

技術領域

本發明屬于不對稱催化合成技術領域，涉及一種手性β-烷氧基β’-氨基醇化合物作為催化劑，制備手性α-羥基-β-酮酸酯的方法。

技術背景

光學活性的α-羥基-β-酮酸酯單元廣泛存在于天然產物、藥物和精細化學品分子中。不對稱催化氧化β-酮酸酯化合物是獲得此類結構化合物最有效的方法之一。

有文獻報道了利用Davis試劑獲得手性α-羥基-β-酮酸酯化合物的例子(Chem.Rev.1992，92，919-934，J.Am.Chem.Soc.2000，122，8453-8463，Org.React.2003，62，1-356.)，此方法操作較繁瑣，反應條件較苛刻(反應溫度為-78℃～0℃，以NaHMDS為堿)，且所用的氧化劑為等量或過量的手性氧化劑，成本高，不適合生產應用。

文獻(WO?03002255，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004，101，5810-5814，PureAppl.Chem.2006，78，391-396，J.Am.Chem.Soc.2006，128，16488-16489及J.Am.Chem.Soc.2009，131，4562-4563)報道了利用手性Lewis酸或酸為催化劑不對稱催化制備手性α-羥基-β-酮酸酯化合物的方法，雖然用此方法可獲得高對映選擇性的產物(＞90％ee)，但所用手性配體及氧化劑價格昂貴，操作也較復雜，難于進行工業化生產應用。

WO?9529171，WO?03040083及J.Org.Chem.2004，69，8165-8167公開了直接使用不含金屬離子的金雞納生物堿及其衍生物為有機催化劑，有機過氧化物為氧化劑，制備手性α-羥基-β-酮酸酯化合物的另一種方法，用此方法可獲得中等的對映體過量(50～80％ee)的氧化產物。其中，辛可寧催化的5-氯-1-茚酮-2-甲酸甲酯已實現工業化生產，獲得85％的收率和50％ee的產物。

另外，專利CN101503358?A也公開了利用二萜類生物堿高烏甲素為催化劑，叔丁基過氧化氫為氧化劑，在氯仿中反應可獲得62％收率，67％ee的產物。由于生物堿的來源仍然有限，且價格較高，衍生化合成步驟煩瑣，大規模工業生產受到限制。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種手性β-烷氧基β’-氨基醇化合物(I)作為催化劑，在氧化劑作用下，催化β-酮酸酯化合物(II)不對稱羥基化制備手性α-羥基-β-酮酸酯化合物(III)的方法，本發明的技術方案如下：

本發明提供一類手性β-烷氧基β’-氨基醇類化合物(I)作為催化劑，如下式，

式(I)中：

R₁為芳烴、芐基或雜環；

R₂為氫原子、烷基、環烷基、芳環、芐基或雜環；

R₃為氫原子、烷基、環烷基、芳環、芐基或雜環；

“*”表示化合物的手性中心；

式(I)的制備方法如Scheme?1，文獻(有機化學，2007，27，678和Org.Lett.2005，7，3649)已公開其合成方法，由羥基化合物1與手性環氧氯丙烷2反應生成手性環氧化合物3，然后手性環氧化合物3再與胺類化合物4反應生成催化劑(I)。此方法催化劑合成簡便，成本低廉，適宜大規模生產。

不對稱催化氧化β-酮酸酯化合物式(II)制備手性α-羥基-β-二羰基化合物式(III)過程的方法如Scheme?2，

式(II)和(III)中：

R₄～R₆為氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、環烷基；

R₇為烷基、環烷基、芳環或芐基；

“*”表示化合物的手性中心。

本發明的制備過程如下：

將β-酮酸酯化合物(II)、β-烷氧基β’-氨基醇(I)和氧化劑在反應溶劑中反應得到手性α-羥基-β-酮酸酯化合物(III)。以立體構型為(S)的手性β-烷氧基β’-氨基醇化合物(I)為催化劑，產物為(R)-α-羥基-β-酮酸酯化合物；以立體構型為(R)的手性β-烷氧基β’-氨基醇化合物(I)為催化劑，產物為(S)-α-羥基-β-酮酸酯化合物。

β-烷氧基β’-氨基醇(I)為催化劑，用量摩爾比為0.5～80％，優選的為20～60％。